Trasplante de células naturales "dopaminotróficas" nuevo concepto terapeútico antiparkinsoniano

Abstract

Aim and method. Parkinson's disease is caused by the degeneration of dopamineric neurons of substantia nigra projecting to striatum. Cellular substitution represents a potentially treatment once beneficial levodopa effects wear off. A promising therapeutic approach is grafting cells or other vectors which release neuroprotective molecules that stimulate regeneration in the damaged nigrostriatal system or, in other words, that exert a dopaminotrophic action. We have tested the suitability of intrastriatal grafts of extra-adrenal chromaffin cells taken from the Zuckerkandl's organ. This paraganglion contains chromaffin cells that express and release glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and transforming growth factor-B1 (TGF-B1), both known to protect dopamine cells in vitro and in vivo. Grafts induced a functional recovery of parkinsonian rats which developed over months. The beneficial effects of grafts of the Zuckerkandl's organ were related to long survival of grafted cells, striatal reinnervation, enhancement of dopamine levels in the host striatum, and the cell delivery into the host striatum of GDNF and TGF-B1. Conclusion. Our result should stimulate research on the clinical applicability of transplants of the Zuckerkandl's organ in Parkinson's disease.

Objetivo y desarrollo. La enfermedad de Parkinson se debe a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra que proyectan a los ganglios basales. La sustitución celular es un tratamiento potencial una vez que los efectos beneficiosos de la levodopa desaparecen. Una terapia prometedora es el trasplante de células u otros vectores, que segreguen moléculas neuroprotectoras capaces de estimular la regeneración del circuito nigroestriatal dañado o, en otras palabras, que ejerzan una acción dopaminotrófica. En mi laboratorio se ha ensayado en ratas parkinsonianas con células cromafines extraadrenales obtenidas del paraganglio de Zuckerkandl. Estas células expresan los factores neurotróficos GDNF y TGF-B1, ambos protectores de neuronas dopaminérgicas tanto in vitro como in vivo. Los trasplantes indujeron en las ratas una notable mejoría funcional que evolucionó durante meses. Los efectos funcionales se asociaron a una larga supervivencia de las células trasplantadas, reinervación estriatal, incremento de los niveles de dopamina en el estriado hospedador y liberación de los factores GDNF y TGF-B1 por las células cromafines trasplantadas. Conclusión. Este resultado debería estimular el ensayo de la posible aplicación clínica del trasplante de células cromafines extraadrenales del paraganglio de Zuckerkandl en la enfermedad de Parkinson.

Objectivo e desenvolvimento. A doença de Parkinson devese à degeneraçao dos neurónios dopaminérgicos na substância negra que projectam para os gânglios da base. A substituiçao celular é um tratamento potencial, uma vez que os efeitos benéficos da levodopa desaparecem. Uma terapêutica prometedora é o transplante de células ou de outros vectores, que segreguem moléculas neuroprotectoras que estimulem a regeneraçao do circuito nigroestriatal danificado ou, por outras palavras, que exerçam uma acçao dopaminotrófica. No meu laboratório foi ensaiado em ratos parkinsónicos, com células obtidas do paragânglio de Zuckerkandl, que contêm células cromafinas extra-adrenais, as quais expressam os factores neurotróficos GDNF e TGF-B1, ambos protectores dos neurónios dopaminérgicos tanto in vitro como in vivo. Os transplantes induziram uma notável melhoria funcional nos ratos, que evoluiu durante meses. Os efeitos funcionais foram associados a uma longa sobrevivência de células transplantadas, reinervaçao estriatal, incremento dos níveis de dopamina no estriado hóspede e libertaçao dos factores GDNF e TGF-B1 pelas células cromafinas, transplantadas. Conclusao. Este resultado deveria estimular o ensaio da possivel aplicaçao clínica do transplante de células cromafinas extra-adrenais do paragânglio de Zuckerkandl na doença de Parkinson