Inestabilidad genética asociada a R-loops.

Abstract

La inestabilidad genómica es una patología celular, la cual se produce cuando una célula acumula variaciones genéticas que alteran su genoma. La acción de agentes genotóxicos externos, así como el propio metabolismo celular dan lugar a daños en el ADN. Esto daños pueden producir alteraciones genéticas que pueden abarcar desde mutaciones puntuales a reordenaciones cromosómicas. La inestabilidad genómica se asocia con el envejecimiento, la tumorigénesis y múltiples enfermedades genéticas. Numerosos procesos celulares, como la transcripción o la replicación, actúan sobre el ADN, siendo necesaria la coordinación de los mismos para evitar y/o solucionar aquellos problemas que pueden comprometer la estabilidad del genoma. Durante la transcripción, la acumulación de superenrollamientos negativos detrás de la polimerasa de ARN, facilitan el desenrollamiento de la hélice del ADN. Esta apertura transitoria del ADN favorece que el ARN naciente rehibride con la cadena molde de ADN para formar un híbrido de ADN:ARN, dando lugar a una estructura llamada bucle R (R loop). La formación de R loops conlleva que la cadena de ADN no transcrita sea desplazada quedando como en forma de cadena sencilla. Los R loops se producen de forma natural como un intermediario en procesos específicos que incluyen la transcripción y la replicación del ADN mitocondrial o el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas en los linfocitos B. Sin embargo, la acumulación de estas estructuras es una fuente de inestabilidad genómica asociada a la transcripción, como se ha observado en bacterias, levaduras y células de mamífero. De hecho los R loops constituyen un obstáculo para el avance de la horquilla de replicación del ADN. Igualmente, la transcripción puede constituir un obstáculo para la progresión de la horquilla de replicación. Estos conflictos entre la transcripción y la replicación pueden desencadenar un incremento de las roturas de doble cadena como fuente de inestabilidad genómica, que pueden ser agravados por los R loops.