Role of ATM in the repair of blocked DNA double-strand breaks

Abstract

La Ataxia-telangiectasia (A-T) es un síndrome causado por mutaciones de pérdida de función en la quinasa ATM (Ataxia Telangiectasia mutated). A-T representa el aradigma de los síndromes caracterizados por predisposición a cáncer y neurodegeneración asociados a deficiencias en la respuesta a daño en el ADN. La función de dicha proteína como regulador principal en la señalización celular en respuesta a roturas de doble cadena en el ADN se ha definido en detalle, aunque aún se desconoce el papel que desempeña en su reparación. Mientras que la deficiencia de ATM causa una alta sensibilidad a agentes que inducen roturas de doble cadena, no se han detectado grandes defectos en la reparación de estas lesiones. En esta Tesis se desarrollan nuevos métodos moleculares y genéticos para modificar la estructura de los extremos de las roturas de doble cadena en el ADN. Mediante estas técnicas se demuestra que ATM es esencial para la correcta reparación de roturas de doble cadena, pero exclusivamente cuando los extremos de la rotura están bloqueados. De esta manera identificamos la función de ATM en la reparación de roturas de doble cadena y sugerimos que los extremos bloqueados en el ADN pueden ser la causa de la Ataxia-telangiectasia.