Papel de la glutaminasa en la progresión de esteatosis a esteatohepatitis

Abstract

La esteatosis hepática metabólica (EHmet) es una enfermedad compleja caracterizada por el acúmulo de grasa en los hepatocitos, pudiendo progresar a cirrosis o carcinoma hepatocelular. Actualmente, existe un gran interés en la búsqueda de un método diagnóstico preciso y fiable, así como una gran necesidad de establecer una opción terapéutica eficaz. Los estudios actuales respaldan la idea de que la enzima glutaminasa (GLS) podría ser una buena diana terapéutica para frenar el avance de la enfermedad ya que, está fuertemente implicada en la aparición de la esteatosis y la fibrosis. Objetivos: (i) Determinar los niveles solubles de glutamina y glutamato en pacientes con EHmet diagnosticados por biopsia hepática. (ii) Estudiar polimorfismos genéticos en SLC1A3 y SLC1A5, ambos implicados en las rutas de glutaminolisis, en pacientes EHmet y su correlación con los niveles de glutamina-glutamato solubles en suero. (iii) Análisis del microsatélite en la región promotora del gen GLS y su correlación con los niveles de glutamina-glutamato solubles en suero. (iv) Aislamiento de células epiteliales de orina de pacientes con EHmet con distintos polimorfismos genéticos. (v) Caracterización de las células epiteliales. (vi) Desarrollo de un modelo in vitro de EHmet, basado en iPSCs provenientes de células epiteliales del paciente. Materiales y métodos: (i) Reclutamiento de pacientes para el estudio. (ii) Determinación de los niveles de glutamato y glutamina séricos en pacientes. (iii) Determinación de los polimorfismos genéticos en SCL1A3 y SCL1A5 en los pacientes. (iv) Análisis del microsatélite en la región promotora del gen GLS. (v) Aislamiento de células epiteliales de orina de pacientes. (vi) Reprogramación a iPSCs. Resultados: Existe relación entre el ratio de glutamato/glutamina con la severidad de la patología y con la fibrosis. Además, la presencia de un alelo del microsatélite largo o corto está relacionado con la severidad de la enfermedad, la esteatosis y el ballooning. Conclusión: Los pacientes con esteatohepatitis mostraron niveles significativamente superiores de glutamato y del ratio glutamato/glutamina. Existe una relación entre la longitud del microsatélite GLS y la presencia de esteatosis simple. Además, el aislamiento de células epiteliales de orina es una técnica que nos permite obtener iPSCs de manera no invasiva.