dc.contributor.advisor | Mir Rivera, Pablo | es |
dc.creator | Macías García, Daniel | es |
dc.date.accessioned | 2022-03-31T10:31:49Z | |
dc.date.available | 2022-03-31T10:31:49Z | |
dc.date.issued | 2022-02-10 | |
dc.identifier.citation | Macías García, D. (2022). Biomarcadores séricos y riesgo vascular en la enfermedad de Parkinson esporádica y familiar. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla. | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11441/131588 | |
dc.description.abstract | La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa cuya
etiopatogenia aún se desconoce en su totalidad. Sin embargo, se conoce que influyen
tanto factores ambientales como genéticos. Las formas familiares de EP más
frecuentes son aquellas asociadas a variantes patogénicas en los genes que codifican
para la proteína glucocerebrosidasa (GBA), para la proteína leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) y para la proteína parkina (PRKN). Diversos mecanismos fisiopatológicos
(como el estrés oxidativo, neuroinflamación o alteración del metabolismo lipídico,
entre otros) se han planteado como implicados en la neurodegeneración acaecida en
la EP. A su vez, se ha descrito un mayor riesgo de ictus isquémico en general en la
población de pacientes EP, sin embargo, se desconoce si este riesgo varía en los
diferentes subtipos de EP o si depende de otros factores distintos a los factores de
riesgo vascular clásicos.
Nuestro objetivo con este trabajo fue analizar si biomarcadores séricos relacionados
con el estrés oxidativo como la bilirrubina total diferían entre pacientes con EP y
controles sanos; así como analizar si existía un perfil lipídico y un riesgo vascular
diferente en las formas familiares y esporádicas de la enfermedad.
Se evidenció que los niveles de bilirrubina total sérica diferían entre los pacientes con
EP y controles sanos, siendo mayores en los pacientes EP tras ajustar por posibles
factores de confusión. Específicamente, eran aquellos pacientes EP con menor
severidad clínica (estadios Hoehn & Yahr ≤ 3) los que exhibían mayores niveles de
bilirrubina total sérica. Adicionalmente, se encontró una correlación leve negativa
entre los niveles de bilirrubina sérica y la duración de la enfermedad. Sin embargo, no
se evidenció una relación entre los niveles de bilirrubina sérica y el tipo de terapia
dopaminérgica o la dosis equivalente de levodopa diaria de los pacientes.
En nuestro trabajo se confirmó por primera vez que el perfil lipídico sérico difería entre
las formas esporádicas y las principales formas familiares de EP. Concretamente, los
pacientes con EP asociada a mutaciones en GBA (EP-GBA) mostraron un perfil lipídico
con unos niveles inferiores, tanto de colesterol total como de lipoproteína de baja
densidad, comparados con el resto de los subtipos de EP y los controles sanos. Estas
diferencias fueron estadísticamente significativas al compararlas frente a controles
sanos y pacientes con EP asociada a mutaciones en LRRK2 (EP-LRRK2), mostrando una
tendencia a la significación frente a la EP esporádica.
Finalmente, evidenciamos que el riesgo de ictus isquémico era diferente entre las
principales formas familiares de EP y la EP esporádica al compararlo frente a controles,
sin evidenciarse diferencias en el riesgo de cardiopatía isquémica. Los pacientes con
EP-LRRK2 mostraban un incremento significativo del riesgo de ictus isquémico
comparado con controles. El incremento de riesgo de ictus isquémico en los pacientes
EP-LRRK2 comparado con controles se asoció con una menor edad en el momento del
evento cerebrovascular en los análisis de supervivencia. Cuando se consideraron los
eventos isquémicos tanto clínicos como radiológicos, tanto el grupo EP-LRRK2 como EP
esporádica mostraron un incremento de riesgo de evento frente a controles sanos. Sin
embargo, ni los pacientes con EP-GBA ni con EP asociada a mutaciones en PRKN (EPPRKN)
mostraron un riesgo cerebrovascular diferente a los controles.
Por todo ello, concluimos que las concentraciones de bilirrubina total sérica son
mayores en pacientes EP, describiéndose por primera vez que este incremento está
relacionado con los años iniciales de la enfermedad. Estos hallazgos en estadios iniciales
de la EP pueden traducir la sobre-expresión de enzimas implicadas en el mantenimiento
del equilibrio redox en el sistema nervioso y en el metabolismo de la bilirrubina. A su
vez, nuestros resultados muestran que los pacientes con EP-GBA presentan un perfil
lipídico diferente, y ello apoya la hipótesis de la alteración del metabolismo lipídico
como uno de los principales mecanismos patogénicos de estas formas de EP.
Finalmente, nuestros hallazgos sugieren que los pacientes con EP-LRRK2 muestran un
mayor riesgo de ictus isquémico. Adicionalmente, las formas esporádicas de la EP
podrían presentar un mayor riesgo cerebrovascular que los controles; sin evidenciarse
en ninguno grupo un mayor riesgo de cardiopatía isquémica. En estos pacientes, otros
mecanismos distintos a los factores de riesgo vascular clásicos podrían estar implicados
en el mayor riesgo cerebrovascular. Por el contrario, los pacientes con EP-GBA y EPPRKN
muestran un riesgo vascular similar a los sujetos control. Son necesarios estudios
prospectivos y con cohortes mayores para confirmar estos hallazgos e incorporarlos a
nuestra práctica clínica diaria. | es |
dc.description.abstract | Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder, and
its pathophysiology still remains unclear. Both environmental as well as genetic factors
may play a key role in the neurodegeneration of these patients. The main familial
forms of PD are those related to pathogenic variants in the glucocerebrosidase (GBA)
gene, the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene and the parkin (PRKN) gene.
Several pathogenic mechanisms (such as oxidative stress, neuroinflammation or
altered lipid metabolism, among others) are described as related to the
neurodegeneration of PD. Additionally, a higher risk of ischemic stroke has been
described in the overall PD population. However, little is known about the specific
vascular risk of PD subtypes such as the main monogenic forms of the disease.
This work aims to determine whether serum bilirubin levels (a possible oxidative stress
biomarker) differ among PD patients and healthy subjects. Also, it aims to explore the
specific serum lipid profile and vascular risk among sporadic and familial forms of PD.
Bilirubin levels were significantly higher in PD patients than in controls, especially in
early to moderate PD stages (Hoehn & Yahr stage ≤ 3). In PD patients, we
demonstrated a negative correlation between bilirubin levels and disease duration
(p<0.05). However, no relationship between bilirubin and treatment was found,
neither in the type of treatment nor in the levodopa equivalent daily dose.
In our work, we showed for the first time that familial and sporadic forms of PD might
have different serum lipid profiles. Multivariate analyses revealed significant
differences among groups within cholesterol and LDL levels. GBA- associated PD
patients had significantly lower levels of total cholesterol and LDL compared to LRRK2-
associated PD patients and healthy controls; being these differences marginally
significant compared with sporadic PD.
The prevalence of ischemic stroke differed significantly between sporadic and familial
forms of PD and controls, after multivariate analyses. However, no differences were
found in coronary artery disease risk among PD groups and controls. LRRK2-associated
PD patients showed a significantly increased risk of symptomatic stroke. This increased
risk was associated with a younger age at stroke within the LRRK2-associated PD group
in the survival analysis. Sporadic PD patients also showed a marginally significant
higher risk of cerebrovascular events. Conversely, patients with GBA-PD and PRKN-PD
showed a similar vascular risk to controls.
For all the above, we conclude that increased bilirubin levels are particularly related to
the first years of PD. Overexpression of oxidative enzymes could play an important role
in PD etiology, leading to higher bilirubin levels in the early stages of PD. Secondly, the
different serum cholesterol levels in GBA-associated PD might be related to diverse
pathogenic mechanisms within this specific subtype of PD. Our results support the
hypothesis of lipid metabolism disruption as one of the main PD pathogenic
mechanisms in patients with GBA-associated PD. Finally, our results suggest that
patients with LRRK2-associated PD may show an increased risk of ischemic stroke as
well as the sporadic forms of PD. Despite this finding, no differences in cardiovascular
events were shown between PD subtypes and controls. Mechanisms other than
classical vascular risk factors might be involved in the cerebrovascular disease of those
patients. Due to the preliminary nature of our results, prospective and larger studies
are needed to confirm these last findings and incorporate them into standard clinical
practice. | es |
dc.format | application/pdf | es |
dc.format.extent | 142 p. | es |
dc.language.iso | spa | es |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.title | Biomarcadores séricos y riesgo vascular en la enfermedad de Parkinson esporádica y familiar | es |
dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | es |
dcterms.identifier | https://ror.org/03yxnpp24 | |
dc.type.version | info:eu-repo/semantics/publishedVersion | es |
dc.rights.accessRights | info:eu-repo/semantics/openAccess | es |
dc.contributor.affiliation | Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina | es |
dc.publication.endPage | 138 | es |