Citología e Histología Normal y Patológica

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Understanding Genome Instability in Ewing Sarcoma: from Molecular Mechanisms to Novel Therapeutic Approaches
(2025-04-10) Olmedo Pelayo, Joaquín; Álava Casado, Enrique de; Gómez Herreros, Fernando; Citología e Histología Normal y Patológica; Ministerio de Ciencia e Innovación (MICIN). España; Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)
Ewing sarcoma (EwS) is an aggressive mesenchymal neoplasm mainly occurring in children, adolescents and young adults. It is characterized by fusion proteins involving EWSR1 and a member of the ETS family of transcription factors, mainly FLI1 (85% of the cases). Although 5-year survival for patients with localized disease is ~70-80%, the prognosis remains poor for those with metastatic disease, with long-term survival rates around 30%. Current EwS treatment remains based on combining traditional chemotherapy, radiotherapy, and surgery. Despite EwS being highly sensitive to genotoxic agents, therapy failure and tumor relapse occur in 30-35% of patients with primary localized disease and 50-80%of the cases with metastasis. Thus, it is crucial to develop novel therapeutic strategies against EwS. In this doctoral thesis, we describe a novel mechanism of sensitivity to DNA topoisomerase 1 poisons in EwS. We found that EWS::FLI1 prevents the resolution of R-loops induced by these drugs via sequestering DHX9 helicase, ultimately resulting in R-loop accumulation, replication stress, and genome instability. In turn, excessive DHX9 or reduced EWS::FLI1 levels render EwS cells resistant to the active metabolite of irinotecan (SN-38) independent of proliferation and global transcription rates. This resistance helps explain how elevated DHX9 levels predict unfavorable clinical outcomes. Moreover, our results highlight the combination of TOP1 poisons and ATR inhibitors as a novel therapeutic approach for EwS treatment.
Caracterización histológica y molecular de una serie de casos de melanoma uveal primario con correlación clínica y pronóstica
(2024-03-05) Pérez Pérez, Manuel; Macías García, Laura; Ríos Martín, Juan José; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Introducción: El melanoma uveal (MU) es la neoplasia maligna primaria más frecuente del ojo, para la que no existen terapias eficaces cuando la enfermedad se disemina y en la que es muy importante conocer su pronóstico. El propósito de este trabajo es caracterizar mediante técnicas de secuenciación masiva (NGS) el perfil mutacional de una serie de MUs para buscar marcadores de utilidad pronóstica y terapéutica. Material y métodos: Hemos realizado un estudio retrospectivo observacional de 69 casos de MU diagnosticados en el Hospital Universitario Virgen Macarena. Para la captura híbrida de las regiones objetivo del estudio, en los primeros 38 casos, se empleó un panel de 519 genes basado en SureSelect HS2 (Agilent Technologies). Para la captura de las zonas dianas en los siguientes 31 casos se utilizó un Kit personalizado con un panel que incluía los 28 genes más frecuentemente mutados en la primera serie. Resultados: Se valoraron un total de 231 variantes genéticas que afectaban a la función de la proteína. Las mutaciones secundarias más frecuentes se produjeron en SF3B1 (en el 26%), seguido de BAP1 (en el 23%), LRP1B (22%) y FGFR4 (20%). La mutación de BAP1 se asoció con una mayor probabilidad de metástasis y con una mayor presencia de células epitelioides. LRP1B también se asoció con la presencia de células epitelioides. La mutación de SF3B1 se asoció significativamente con una morfología fusiforme. Encontramos variantes en RAD51B, TOP2A, PTPRD, TSC2, DHX9, PDK1 y MTOR que no se habían notificado previamente en las bases de datos consultadas. Los MUs que presentaron un subtipo histológico epitelioide, infiltración extraescleral o de cuerpo ciliar, mutación en BAP1, CHEK2, TSC2, DICER o IDO1 tienen más riesgo de producir metástasis en cualquier momento del seguimiento. Conclusiones: BAP1 es el biomarcador más sólido de mal pronóstico en MU y sus mutaciones pueden detectarse mediante NGS. SF3B1 se asocia con el subtipo de células fusiformes, lo que le confiere probablemente un valor pronóstico favorable. Nuestro estudio sugiere que las mutaciones en CHEK2, TSC2, DICER o IDO1 pueden tener valor pronóstico. El diagnóstico rutinario de MU debe de completarse con el análisis mutacional de los genes con implicación pronóstica mediante técnicas de secuenciación dirigida.
Estudio del papel de WDR66 en cáncer de cabeza y cuello
(2023-12-20) Sánchez Díaz, Laura; Carnero Moya, Amancio; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
El cáncer de cabeza y cuello comprende un conjunto de tumores malignos que se originan en diferentes localizaciones anatómicas: cavidad oral, faringe, laringe, senos paranasales, cavidad nasal y glándulas salivales. Estos tumores se caracterizan por presentar una alta heterogeneidad, lo que complica la búsqueda de biomarcadores predictivos y de terapias dirigidas, elevando la tasa de mortalidad y el riesgo de recurrencia de estos tumores. Por estos motivos, en primer lugar, se buscaron genes cuya expresión se encontrara altamente desregulada en el tejido tumoral con respecto al tejido normal en bases de datos de cáncer de cabeza y cuello. Los genes WDR66, SERPINH1 y ZNF622 fueron capaces de estratificar a los pacientes en cuanto a su supervivencia global y, además, se encontró que podrían estar relacionados con el fenotipo de célula madre. Estos resultados nos llevaron a centrar el estudio en el gen WDR66, debido a que fue el que se relacionó con un peor pronóstico de los pacientes de cáncer de cabeza y cuello. WDR66 se expresa a niveles muy altos en cáncer de cabeza y cuello, asociándose esta expresión a una menor probabilidad de supervivencia de los pacientes. Sin embargo, al sobreexpresar este gen en líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello procedentes de distintas localizaciones, no se produjeron cambios significativos en las propiedades tumorales ni en las relacionadas con el fenotipo de célula madre in vitro ni in vivo, debido posiblemente a una saturación fenotípica provocada por niveles muy elevados de WDR66 en las líneas celulares estudiadas. No obstante, en general observamos un mayor nivel de expresión de los factores de transcripción relacionados con pluripotencia OCT3/4, SOX2, KLF4 y LIN28. Además, la sobreexpresión de WDR66 ejerció un efecto protector frente a la apoptosis y un aumento de la resistencia a terapias convencionales usadas en cáncer de cabeza y cuello. Por otro lado, al disminuir la expresión de WDR66 mediante la técnica CRISPR-Cas9, los clones generados no presentaron diferencias en la tasa de proliferación ni en la capacidad de formación de colonias. Sin embargo, en general obtuvimos un número significativamente menor de tumoresferas y de menor tamaño, un menor nivel de expresión de OCT3/4, SOX2, SOX9, KLF4 y c-MYC, y un porcentaje menor de células CD184+ y CD10+. La disminución de WDR66 también produjo un aumento de la apoptosis, de la sensibilidad a cisplatino, una disminución de la migración celular, y una menor tasa de crecimiento de los tumores y menor tamaño final in vivo. Este efecto observado in vivo fue mucho más claro que los efectos observados in vitro, por lo que decidimos estudiar si WDR66 podría estar ejerciendo algún papel sobre el microambiente tumoral. El medio condicionado producido por las células que sobreexpresan WDR66 promovió un aumento de la expresión de genes asociados al fenotipo de célula madre y un aumento de la migración celular en las células parentales y con reducción de WDR66, así como una disminución de la diferenciación de monocitos a macrófagos. En este medio condicionado identificamos diversos factores solubles que desempeñan papeles importantes en el microambiente tumoral, implicados en progresión tumoral y metástasis en cáncer de cabeza y cuello. En conclusión, nuestros resultados sugieren que WDR66 podría considerarse un biomarcador asociado a mal pronóstico en cáncer de cabeza y cuello, debido a su papel en el aumento de la expresión de genes relacionados con pluripotencia y a sus efectos en la migración celular, la resistencia a terapias, la apoptosis y el crecimiento tumoral in vivo. Además, su expresión aumenta la secreción de una variedad de factores solubles que influyen en el microambiente tumoral y en la progresión tumoral. Estos factores secretados en respuesta a la expresión de WDR66 podrían hacer el tumor más inmunogénico, sugiriendo un posible papel de WDR66 como biomarcador de respuesta a inmunoterapia en cáncer de cabeza y cuello.
Utilidad de la ProAdrenomedulina (MR-proADM) y Copeptina como predictores de los requerimientos de apoyo vasoactivo y necesidad de aporte de volumen en pacientes con shock séptico
(2022-06-22) León Moya, Cristina; Garnacho Montero, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
El shock séptico es una enfermedad con una mortalidad que ronda el 50% aproximadamente, según las series, por ello la necesidad continua de la búsqueda de nuevos biomarcadores que nos ayuden en el manejo del volumen, soporte hemodinámico y pronóstico de esta enfermedad. Estudiamos los niveles de MR-proADM y copeptina al inicio del shock séptico o su cambio en las primeras 6 horas para predecir qué pacientes con shock séptico presentarán mayor requerimiento de vasopresores (medido por índice de inotrópicos e índice de dependencia de vasopresores) y aporte de volumen en las primeras 24 h, siendo por tanto tributarios de monitorización hemodinámica invasiva desde el inicio del shock séptico. Realizamos un estudio de cohortes, prospectivo y observacional en el que se incluyeron 103 pacientes ingresados en UCI con edad mayor o igual a 18 años y con diagnóstico de shock séptico según los criterios publicados en 2016. Se midieron valores de lactato, MR-proADM y copeptina basal y a las 6 horas. Se recogieron diferentes variables demográficas, comorbilidades, escalas de gravedad como APACHE II Y SOFA, variables relacionadas con la localización y microorganismo responsable de la infección así como su antibioterapia, tipo y cantidad de fluidos infundidos, dosis de fármacos vasoactivos e inotropos y el tiempo de su empleo. Se realizaron cálculos para el índice de inotropos, índice de dependencia de vasopresores, delta MR-proADM, delta copeptina y delta lactato. Se realizó análisis descriptivo, bivariante y multivariante y tras los resultados obtenidos, podemos concluir: 1.Los pacientes con shock séptico presentan niveles elevados de MR-proADM y copeptina al diagnóstico modificándose a las 6 horas. 2. El valor de MR-proADM plasmático en los pacientes que presentan shock séptico, así como sus cambios a las 6 horas y el delta MR-proADM puede ayudar a predecir aquellos pacientes que van a requerir mayor soporte vasoactivo en las primeras 24 horas. 3. Por cada unidad de incremento de delta MR-proADM, se incrementa un 25% (IC 95%, 4 - 50%) el riesgo de presentar un II> 40 y un 17 % (IC 95%, 1-37%), el riesgo de presentar un IDV> 0,6 a las 24h. 4. Existe correlación entre los valores de lactato, MR-proADM y copeptina al inicio del shock séptico. 5. En nuestra serie de pacientes críticos con shock séptico, los niveles basales o a las 6 horas de estos dos mediadores no nos permite identificar aquellos pacientes que van a fallecer. 6. Los niveles de MR-proADM basal y a las 6 horas muestran correlación lineal significativa con el grado de disfunción de órganos al tercer día evaluado por el SOFA. La copeptina, por el contrario, no muestra correlación significativa con el SOFA del tercer día. 7. Los pacientes que a las 24 h presentan mayores requerimiento de fármacos vasopresores (II > 40 e IDV > 0,6) presentan niveles de lactato basal y a las 6 horas significativamente más elevados y el aclaramiento de lactato a las 6 horas es significativamente inferior. 8. Existe correlación entre los valores de lactato, MR-proADM y copeptina al inicio del shock séptico y a las 6 horas.
Proporción tumoral detectada en la biopsia transrectal de próstata como factor predictor de la afectación de márgenes quirúrgicos y progresión bioquímica tras la cirugía
(2021-06-14) Domínguez Villalón, María; Almeida González, Carmen V.; Robles Frías, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Introducción: El cáncer de próstata (CaP) constituye un serio problema para la población masculina adulta, siendo la neoplasia sólida no cutánea más frecuente en Europa y la segunda causa de muerte cáncer-específica. Se estima que su incidencia seguirá incrementándose un 3-4% anualmente hasta 2040. Sería interesante conocer nuevos factores que puedan ayudar a clasificar a los pacientes en grupos pronósticos. Por consiguiente, este estudio plantea el análisis de factores histopatológicos que definan mejor la heterogeneidad observada dentro de los grupos estándar actuales, adaptando e indicando mejor la maniobra terapéutica, con el fin de no caer en el sobretratamiento o tratamiento deficiente en algunos de ellos. Objetivo: Analizar si la cantidad tumoral detectada en la biopsia de próstata transrectal, medida en milímetros de cilindros afectos o en porcentaje total de tumor, es un factor predictor de la afectación de márgenes quirúrgicos, así como de progresión bioquímica tras la cirugía. Material y método: Estudio de cohorte retrospectivo que incluye a 142 pacientes del Área de gestión Sanitaria Sur (AGSS) de Sevilla, intervenidos de prostatectomía radical por el servicio de Urología del Hospital de Valme entre junio de 2009 y junio de 2014 tras haber sido diagnosticados de CaP localizado mediante biopsias prostáticas aleatorias guiadas por ecografía transrectal. A través del análisis y la revisión de las muestras de biopsia se definió la proporción de tumor detectada en la biopsia de cada paciente en milímetros de tumor y en porcentaje total de cáncer, comparándola posteriormente con los datos de la pieza quirúrgica y con los de progresión bioquímica. Resultados: La mediana del porcentaje de cáncer en biopsia en pacientes con afectación multifocal de márgenes quirúrgicos difiere en más del 20% de la que presentan los pacientes con márgenes negativos. Existe una diferencia entre medianas mayor de 7,15 mm de tumor en los pacientes con afectación multifocal de márgenes respecto a los pacientes con márgenes negativos. Por cada incremento del 25% en el porcentaje de tumor o de 20 mm en la extensión tumoral en biopsia, el riesgo de afectación de márgenes se duplica. Los pacientes que progresan bioquímicamente difieren significativamente de los que no lo hacen en más del 15% en porcentaje de tumor, así como en más de 7 mm de extensión tumoral lineal. Respecto al porcentaje de cáncer en biopsia para el riesgo de progresión bioquímica, un incremento del 20% de tumor duplica el riesgo de aparición, independientemente de un grado ISUP mayor o igual a 3 en la pieza quirúrgica, la presencia de afectación de márgenes quirúrgicos o la existencia de infiltración perineural. En el caso de la cantidad de tumor medida en milímetros, el riesgo de progresión bioquímica se triplica por cada incremento de 20 mm de tumor en la biopsia, independientemente de un grado ISUP igual o mayor a 3 en la pieza, la presencia de márgenes quirúrgicos afectos o la existencia de infiltración perineural. Conclusiones: La cuantificación de tumor en la biopsia se asocia a afectación de márgenes quirúrgicos, así como a progresión bioquímica tras la cirugía, independientemente de otros factores. Por tanto, dicha cuantificación en porcentaje o en milímetros debe incorporarse como un parámetro necesario en la construcción de nomogramas prequirúrgicos en CaP, pues ello va a permitir un mejor ajuste del riesgo de afectación de márgenes quirúrgicos además de un mejor pronóstico de la progresión bioquímica del tumor tras la cirugía.
Atlas de mortalidad por cáncer. Sevilla 1980-1987
(1994-04-08) Rodríguez Domínguez, Susana; Fernández Rodríguez, Ana; Cayuela Domínguez, Aurelio; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Atlas de mortalidad por cáncer. España 1985-1989
(1995-03-09) Rebollo López, Francisco Javier; Fernández Rodríguez, Ana; Cayuela Domínguez, Aurelio; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Se realiza un estudio de mortalidad por cáncer en España entre los años 1985 y 1989. Pretendemos determinar la magnitud y distribución geográfica de la enfermedad, así como identificar posibles patrones geográficos de mortalidad por cáncer. Encontramos patrones de mortalidad característicos en algunas de las localizaciones tumorales estudiadas, como son: pulmón, orofaringe, esófago, vejiga, colon, rectosigna y ano, ovario, útero, mama, estomago y piel.
Estudio comparativo cito-histológico de las enfermedades prostáticas
(1987-11-12) Morenas Guitarte, Antonio de las; Galera Davidson, Hugo; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Este trabajo fue realizado para evaluar la validez diagnostica y pronostica de la aspiración transrectal con aguja fina de la próstata. Con este objetivo 345 aspiraciones procedentes de 289 enfermos fueron evaluadas y comparadas a los correspondientes diagnósticos histológicos. Un 61% de los casos sospechosos citologicamente recibieron el diagnóstico histológico de adenocarcinoma. La capacidad citológica para determinar el grado de diferenciación de los tumores prostáticos fue evaluada comparando los resultados obtenidos al clasificar histologicamente el grado de diferenciación utilizando los criterios expuestos por A. Bocking. Al evaluar separadamente los distintos aspectos cinológicos el incremento del tamaño nucleolar obtuvo la mayor concordancia (69%) después seguía el incremento del tamaño nuclear (53%). El material cinológico restante fue usado para determinar el contenido en dna nuclear que en los enfermos con procesos prostáticos benignos resulto ser diploide con poblaciones celulares aneuploides siempre menor del 2%. En 3 de los 5 enfermos con adenocarcinoma bien diferenciado el porcentaje de células aneuploides vario entre el 16 y el 60%. El porcentaje de células aneuploides en los adenocarcinomas pobremente diferenciados y metastásicos fue siempre superior al 72% con la excepción de un solo caso con un 55%. Se concluye que la aspiración transrectal con aguja fina de la próstata es un método libre de complicaciones clínicas fácil y simple de utilizar que permite el diagnostico temprano de carcinomas y que al completarse con flujocitometría permite predecir el comportamiento biológico de los casos malignos.
Factores de respuesta a la terapia en el cáncer de mama
(2007-06-02) Medina Velasco, Carlos; Galera Davidson, Hugo; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Análisis de la importancia del registro de tumores hospitalario
(1996-11-11) Jiménez López, Enrique; Galera Davidson, Hugo; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
El presente trabajo pretende mostrar la utilidad del registro de tumores hospitalario, realizando un estudio comparativo de la informacion generada por los registros de tumores del centro oncologico de galicia, los hospitales clinico y provincial de barcelona, "nuestra señora de la candelaria" de santa cruz de tenerife, "principe de asturias" de alcala de henares y general del insalud en soria, con la obtenida en el registro hospitalario de tumores (rht) del hospital "virgen macarena" (sevilla) durante los años 1993, 1994 y 1995. Este diferencial de base cronologica puede implicar minima distorsion de resultados comparativos pero, al menos en un principio, puede facilitar el conocimiento sobre la existencia de sistematica homogenea en la planificacion asistencial oncologica de los ambitos estudiados. El estudio de las demoras, diagnostica y terapeutica, y su posible relacion con el grado de extension tumoral es la base del presente trabajo. Como resultado adicional, se ha obtenido informacion sobre la estructura y funcionamiento del hospital "virgen macarena" y las zonas basicas de salud cubiertas por el, mediante el calculo de las tasas anuales de incidencia de las mismas.
Contribución de la citometría de flujo al estudio de los paragangliomas simpatoadrenales
(1998-06-02) García Escudero, Antonio; Galera Davidson, Hugo; Moreno Fernández, Ana María; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Valoración de factores de riesgo y socio-demográficos en el cáncer "in situ" del cuello uterino
(1999-01-19) Vázquez Palomo, Alicia; Fernández Rodríguez, Ana; Pérez Ríos, Jesús; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Gastritis por helicobacter pylori: estudio clínico-patológico y ultraestructural 
(1991-02-26) Delgado Bellido, Juan Daniel; Herrerías Gutiérrez, Juan Manuel; Rivera Hueto, Francisco; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Alteraciones subvisuales en el diagnóstico del tumor folicular de tiroides
(1991-08-01) Villaverde Villarejo, Balbino; Galera Davidson, Hugo; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Timomas: estudio clínico-patológico y valor pronóstico de las clasificaciones de Müller-Hermelink y de Rosai-Levine
(1998-07-31) Catalina Fernández, Inmaculada; Galera Davidson, Hugo; Villar Rodríguez, José Luis; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Cáncer de pulmón en enfermo joven
(1995-12-14) Castillo Suero, Fernando; Galera Davidson, Hugo; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
El cáncer de pulmón es la neoplasia mas frecuente en el hombre, siendo la primera causa de muerte por cáncer en países desarrollados. Su incidencia en la mujer ha experimentado un aumento muy considerable en los últimos años. Objetivos: 1) conocer las características diferenciales del cáncer de pulmón en jóvenes respecto a grupos de mayor edad y, 2) conocer las características epidemiológicas, clínicas, terapéuticas y evolutivas, así como la incidencia de los distintos tipos histológicos. Material y método: estudio retrospectivo de dos grupos de pacientes, ambos con diagnóstico cierto de cáncer de pulmón. Grupo I (66 pacientes): hasta 44 años inclusive. Grupo II (359 pacientes): mayores de 45 años, sin límite de edad. Método: de cada enfermo se analizan factores epidemiológicos, anatomopatológicos, clínicos, terapéuticos y supervivencia. Conclusiones: 1) mayor prevalencia en grupo I entre los 33 y 44 años (92.4%). 2) claro predominio del síndrome respiratorio en grupo I frente al extrarrespiratorio en el grupo II. 3) hábito hipertabaquico en ambos. 4) predomino el adenocarcinoma en grupo I y ca. Epidermoide en el II. 5) mayor prevalencia de metástasis en grupo I en el momento del diagnóstico (localización cerebral más habitual). 6) respuesta terapéutica superior en grupo I. 7) probabilidad de supervivencia del 6% a los 33 meses en grupo I, y del 2% en grupo II.
Valor pronóstico de marcadores inmunohistoquímicos en el feocromocitoma esporádico
(1998-11-27) Caballero García, Francisco Jesús; Fernández Rodríguez, Ana; Moreno-Fernández, Ana María; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica
Estudios de radicales glucosídicos en lesiones proliferativas tiroideas
(1996-11-15) Caballero García, María Auxiliadora; Fernández Rodríguez, Ana; Moreno-Fernández, Ana María; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología normal y patológica
Modelo de gestión económica para una institución hospitalaria de financiación autónoma
(1993) Cabeza Gomez, Juan Antonio; Galera Davidson, Hugo; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología normal y patológica
Estudio clínico-patológico, morfométrico e inmunohistoquímico de la enfermedad por reflujo gastro-esofágico (esófago de Barrett)
(2007-02-05) Barranco Moreno, Eva María; Rivera Hueto, Francisco; Universidad de Sevilla. Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica

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