Tesis (Farmacología)

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Farmacocinética y farmacodinamia de piperacilina/tazobactam y fosfomicina en pacientes con bacteriemia por enterobacteriaceae
(2024-05-02) Merino Bohórquez, Vicente; Pascual Hernández, Álvaro; Rodríguez-Baño, Jesús; Universidad de Sevilla. Departamento de Microbiología; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
En esta tesis se aborda el estudio de la farmacocinética y farmacodinamia de dos antimicrobianos en bacteriemias por enterobacterias. Por un lado, piperacilina-tazobactam (PTZ), donde se analiza la variabilidad farmacocinética de este antimicrobiano en pacientes no críticos con bacteriemias por enterobacterias (BE) y donde se explora los resultados clínicos previstos y la neurotoxicidad relacionada con la piperacilina en diferentes situaciones relacionadas con la función renal de los pacientes. Se incluyeron pacientes hospitalizados, no críticos, tratados con piperacilina-tazobactam para BE. Se recogieron y analizaron cuatro muestras de suero por paciente y posteriormente, se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional utilizando el paquete Pmetrics? (software R) para realizar simulaciones de Monte Carlo de varios regímenes de dosificación de PTZ: 4 g de piperacilina, administrados cada 8 h o cada 12 h mediante infusión corta (0,5 h) o larga (4 h), ajustadas a las diferentes filtraciones glomerulares (TFG) según las categorías utilizadas para clasificar la enfermedad renal crónica (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO). Para ello, se calculó la probabilidad de alcanzar el objetivo (PTA) utilizando concentraciones de fármaco libre por encima de la concentración inhibitoria mínima (fT>CMI) del 5% para eficacia y los objetivos para la neuro y nefrotoxicidad asociada a piperacilina. Se incluyeron 27 pacientes (102 muestras), donde las infusiones prolongadas de piperacilina alcanzaron un PTA>90% (50%fT>CMI) dentro del rango de sensibilidad, aunque una dosis de carga no mejoró en gran medida el resultado esperado. Por otro lado, las infusiones prolongadas redujeron la toxicidad esperada en pacientes con insuficiencia renal grave y el estudio respalda el uso de infusiones prolongadas de PTZ en pacientes no críticos con EB. El otro antimicrobiano estudiado es la fosfomicina y en este estudio describimos la farmacocinética poblacional de fosfomicina en pacientes con infección bacteriémica de origen urinario (IBTU). El análisis realizado identificó regímenes óptimos sobre la base de objetivos farmacodinámicos y evaluó la idoneidad de los puntos de corte de susceptibilidad para Escherichia coli del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI) y del Comité Europeo sobre Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST). Para ello, se analizaron los datos de 16 pacientes con IBTU causada por E. coli multirresistente (ensayo clínico FOREST) que recibieron fosfomicina intravenosa (4 g cada 6 horas). Se realizó un análisis farmacocinético poblacional y se realizaron simulaciones de Monte Carlo utilizando 4 g cada 6 horas y 8 g cada 8 horas. La probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinámico se evaluó utilizando objetivos farmacodinámicos para E. coli para el efecto estático, la caída de 1 log en la carga bacteriana y la supresión de la resistencia. El análisis de consecución del objetivo farmacodinámico mostró una leve mejoría al aumentar la dosis de fosfomicina (4 g cada 6 horas frente a cada 8 horas), demostrándose el éxito para disminuir la carga bacteriana de 1 log en 89 % a 96 % (puntos de corte EUCAST) y 33 % a 54 % (puntos de corte CLSI) de los pacientes, sin embargo, no pudieron alcanzar los objetivos de supresión de la resistencia bacteriana. Las concentraciones de fosfomicina son muy variables, hecho que se explica parcialmente por la insuficiencia renal. Por tanto, el presente trabajo respalda el uso de 4 g cada 6 horas como un régimen eficaz para el tratamiento de pacientes no críticos con IBTU causada por E. coli multirresistente, ya que dosis más altas podrían aumentar la toxicidad pero no aumentar significativamente la eficacia.
Funcionalidad del secoiridoide oleaceína y su derivado o-metilado como moduladores del epigenoma en enfermedades inflamatorias inmunomediadas
(2024-04-11) Muñoz García, Rocío; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Sánchez Hidalgo, Marina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
El concepto de enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) engloba a enfermedades crónicas caracterizadas por la presencia de inflamación y la desregulación de la respuesta inmune. Aunque la patogenia de estas enfermedades es desconocida, se ha descrito que factores genéticos y medioambientales podrían estar implicados en su desarrollo. En este aspecto, la epigenética desempeña un papel central para en la comprensión la etiopatogenia de las IMID. De este modo, las alteraciones epigenéticas están directamente relacionadas con los procesos immuno-inflamatorios y la aparición de enfermedades como lupus eritematoso sistémico (LES) o artritis psoriásica (APs). De hecho, la modulación de estos cambios epigenéticos podría ser una alternativa interesante en el abordaje terapéutico de las mismas. La falta de tratamientos curativos para SLE y APs ha conllevado a la búsqueda de alternativas terapéuticas que puedan servir como coadyuvantes a la farmacología clásica. En este campo, la terapia nutricional podría ser una herramienta eficaz en su manejo de las IMID. Concretamente, el aceite de oliva virgen extra (AOVE) y su fracción polifenólica han demostrado tener una prometedora actividad inmunoreguladora y antiinflamatoria en IMID como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y LES. Particularmente, estudios preclínicos recientes han puesto de manifiesto los prometedores efectos beneficiosos para la salud de oleaceína (OLA), uno de los principales secoiridoides del AOVE, la cual ha presentado tener actividad anticancerosa, cardioprotectora, antioxidante y antinflamatoria. Sin embargo, los polifenoles son moléculas con un bajo perfil farmacocinético. Con el objetivo de mejorar estas deficiencias, se ha descrito que la metilación de los grupos hidroxilos fenólicos (Ometilación) mejoran el transporte a través de membranas, conllevando a una mejora de la biodisponibilidad e incluso mejorar la actividad terapéutica de los compuestos fenólicos. Teniendo ésto como base se planteó la presente Tesis Doctoral con el objetivo general de desarrollar un estudio multidisciplinar del secoiridoide presente en el AOVE, OLA, y su derivado O-metilado, evaluando sus actividades inmunomoduladora, antioxidante y antiinflamatoria a través de la modulación del epigenoma en diversos modelos experimentales, englobando una linea celular de fibroblastos sinoviales humanos, cultivos primarios de macrófagos peritoneales y esplenocitos murinos, un modelo in vivo de LES inducido por pristano y cultivos primarios de células T aisladas de donantes sanos y pacientes de LES y fibroblastos sinoviales aislados de pacientes con APs. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral demuestran por primera vez las actividades antiinflamatoria, antioxidante e inmunoreguladora del secoiridoide del AOVE, OLA, y su derivado Ometilado, dimet-OLA, de una forma trasversal utilizando diferentes modelos experimentales, profundizando en los marcadores proinflamatorios y mecanismos moleculares implicados así como su papel como moduladores epigenéticos. Con todo ello, la suplementación nutricional con OLA y dimet- OLA se presenta como una interesante estrategia terapéutica en el manejo y prevención de IMID como APs y LES. Estos resultados prometedores abren un nuevo campo de estudio basado en el uso de OLA y dimet-OLA como nuevos compuestos capaces de regular de la respuesta inmunitaria e inflamatoria mediante la regulación del epigenoma. No obstante, más estudios son requeridos para profundizar en sus efectos y corroborar nuestros hallazgos en pacientes.
Monitorización y optimización de fármacos biológicos en el asma alérgica eosinofílica refractaria grave desde la Consulta de Atención Farmacéutica
(2023-05-12) Montero Pérez, Olalla; Pérez Guerrero, María Concepción; Sánchez Gómez, Ernesto; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
El asma es una de las principales enfermedades no transmisibles o enfermedades crónicas. Cursa con inflamación y constricción de las vías aéreas, lo que provoca los síntomas característicos de tos, sibilancias, disnea y opresión torácica. Actualmente se define como un síndrome que incluye diversos fenotipos que comparten manifestaciones clínicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes. La inflamación que acompaña a esta patología está presente en toda la vía respiratoria y de manera continua, aun cuando los síntomas puedan ser esporádicos. Dada la naturaleza heterogénea del asma, durante muchos años se ha intentado clasificar en diferentes subtipos, pero no fue hasta hace dos décadas que comenzó a cobrar relevancia el término fenotipo, que se define como aquellas características o rasgos observables de un organismo. La identificación de fenotipos es un medio para la identificación de endotipos, los cuales se entienden como las vías biológicas específicas que explican las propiedades observables de un fenotipo y son el medio para un objetivo final, la medicina personalizada. Actualmente en el asma se reconoce la identificación de dos fenotipos en función de la dominancia de la respuesta inmune tipo 2. Estos son el endotipo T2 alto y el endotipo T2 bajo, que a su vez engloban diferentes fenotipos, como son por ejemplo el asma eosinofílica o el asma alérgica. En este momento, se dispone de diferentes marcadores biológicos medibles de manera sencilla y sin procedimientos invasivos para los pacientes que sirven de ayuda para identificar los diferentes fenotipos. El tratamiento del asma actualmente no tiene un fin curativo, sino de control de la enfermedad. Éste será individualizado y óptimo para cada paciente, siendo diferente entre un paciente y otro e incluso en un mismo paciente en diferentes momentos de su vida, por lo que lejos de ser estático, el tratamiento del asma debe ser flexible y debe reevaluarse continuamente. La farmacoterapia del asma es muy diversa y engloba varios tipos de fármacos. En la última década se han comercializado diferentes anticuerpos monoclonales dirigidos a diferentes moléculas con un papel clave en el proceso de inflamación. La Guía Española para el Manejo del Asma clasifica el tratamiento del asma en seis escalones de tratamiento, y resalta la necesidad de valorar la adherencia terapéutica antes de intensificar la farmacoterapia. La adherencia es un factor crítico para alcanzar y mantener el control del asma y, como es habitual en las enfermedades crónicas, la tasa de adherencia en asma se sitúa aproximadamente en un 50 %. Dada la complejidad de la patología, especialmente en el caso de aquellos pacientes con asma grave no controlada, en la última década se habla cada vez más de unidades especializadas de asma, formadas por equipos multidisciplinares, para el manejo de estos pacientes. Estos equipos están formados por especialistas de diferentes áreas, no obstante, en España actualmente, no es frecuente la participación de los farmacéuticos especialistas en farmacia hospitalaria, como es habitual es en otros países. La Atención farmacéutica al paciente asmático presenta muchos beneficios, entre los cuales se encuentran la mejora de la adherencia terapéutica, aumento del control del asma o disminución de las visitas al servicio de urgencias, entre otras. Sin embargo, la Atención farmacéutica al paciente asmático está descrita principalmente en la literatura en el ámbito de la atención primaria y en el paciente con asma ambulante en general. Desde la financiación del primer anticuerpo monoclonal con indicación para el asma en 2006 y especialmente en la última década, el paciente asmático ha cobrado protagonismo en las consultas de pacientes externos de los Servicios de Farmacia Hospitalaria. El papel del farmacéutico especialista en el manejo de los pacientes con asma grave se da en diferentes etapas y abarca muchos escenarios, pero actualmente no existe evidencia publicada sobre los potenciales beneficios de la Atención farmacéutica en esta nueva situación que integra al farmacéutico especialista en el manejo multidisciplinar del paciente asmático con asma grave y en tratamiento con anticuerpos monoclonales. Por todo ello, el objetivo general del presente estudio es analizar el impacto en resultados en salud de una consulta monográfica de Atención farmacéutica para pacientes con asma grave liderada por farmacéuticos especialistas en farmacia hospitalaria. Este estudio se desarrolló en tres fases y se llevó a cabo en las Consultas de Atención Farmacéutica de los Servicios de Farmacia Hospitalaria de 3 hospitales de Huelva; el Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez, el Hospital Comarcal Infanta Elena y el Hospital Comarcal de Riotinto, con la participación de los profesionales farmacéuticos, así como con diferentes profesionales de la Unidad de Asma del Hospital Juan Ramón Jiménez. En una primera fase se realizó una búsqueda bibliográfica estructurada para la identificación y posterior análisis de la evidencia publicada sobre el impacto en resultados en salud de otros programas de la Atención farmacéutica en pacientes con asma. Se identificaron 9 revisiones sistemáticas y se analizó su calidad según la herramienta AMSTAR 2, obteniendo una de ellas un nivel de calidad alto, dos de ellas bajo y seis de ellas críticamente bajo. Únicamente 4 revisiones incluían estudios primarios en el entorno hospitalario, siendo estos un total de 4. Del análisis de las revisiones es posible concluir que, existe evidencia sólida que sustenta que la Atención farmacéutica proporciona resultados en salud, especialmente en la calidad de vida, control del asma, capacidad pulmonar, adherencia terapéutica y técnica inhalatoria de los pacientes. La cuantificación de la magnitud del efecto es compleja debido a la alta heterogeneidad de los estudios primarios incluidos en las revisiones. En la segunda fase se diseñó y se redactó el proyecto de investigación, se solicitó la evaluación ética y autorización al Comité Coordinador de Ética de la Investigación Biomédica de Andalucía, obteniéndose dictamen favorable en enero de 2020, y se presentó el proyecto a los equipos directivos de los centros implicados, obteniéndose las tres autorizaciones en el primer trimestre de 2020. Por último, en la tercera fase se desarrolló la Consulta de Atención Farmacéutica Monográfica de Asma Grave. Para evaluar los resultados de la intervención se diseñó un estudio cuasiexperimental de tipo antes-después. El periodo de intervención se desarrolló desde enero 2020 hasta mayo de 2021. Se incluyeron 36 pacientes con asma grave en tratamiento con un anticuerpo monoclonal, pero 2 de ellos presentaron criterios de exclusión durante la intervención, por lo que fueron excluidos para los objetivos de efectividad. En la evaluación del impacto de esta consulta de Atención farmacéutica liderada por farmacéuticos especialistas en farmacia hospitalaria se observó una mejora estadística y clínicamente significativa en la calidad de vida de los pacientes de 1,08 puntos en el test miniAQLQ (p < 0,001), así como en la adherencia a la medicación inhalada medida mediante el registro de dispensación de receta electrónica del 43 % (p < 0,001), un aumento del porcentaje de pacientes con adecuada adherencia al tratamiento inhalado del 35 % (p = 0,002) y una disminución estadísticamente significativa del número de pacientes que presentaron exacerbaciones en los dos meses previos (p = 0,039). También se observaron disminuciones en el número de pacientes en tratamiento con corticoides orales basales, y de la dosis media de corticoide oral medida como mg de prednisona o equivalente. Se detectaron un total de 35 acontecimientos adversos por medicamentos en 25 de los pacientes incluidos, los cuales fueron resueltos in-situ por el farmacéutico o requirieron una derivación temprana al especialista o una discusión en la Unidad de Asma. En este trabajo se presenta la primera revisión de revisiones sistemáticas que aborda específicamente el impacto de la Atención farmacéutica, ya sea independiente o incluida en un equipo multidisciplinar, en resultados en salud en pacientes asmáticos y, entre otras conclusiones se constata la necesidad de llevar a cabo estudios que permitan posicionar el papel de los farmacéuticos especialistas en farmacia hospitalaria en el manejo de los pacientes con asma grave no controlada en tratamiento con anticuerpos monoclonales. La implantación de una Consulta de Atención Farmacéutica Monográfica de Asma Grave desarrollada por el equipo investigador y liderada por farmacéuticos especialistas ha conseguido mejorar la calidad de vida de los pacientes, así como la adherencia a la medicación inhalada y una reducción del porcentaje de pacientes que sufren exacerbaciones. Los hallazgos de este estudio pueden fomentar la incorporación de esta práctica a otros Servicios de Farmacia, así como la incorporación del farmacéutico especialista a los equipos multidisciplinares de las Unidades de Asma.
Dietas artificiales basadas en restricciones selectivas de aminoácidos para el tratamiento de cánceres metastásicos
(2023-06-23) Jiménez Alonso, Julio José; López Lázaro, Miguel; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
El cáncer mata a millones de personas cada año. Su elevada letalidad se debe a que, en el momento del diagnóstico, muchos pacientes presentan metástasis. Para estos pacientes el tratamiento estándar consiste en la administración de fármacos anticancerosos. Gracias a la farmacoterapia es posible prolongar la vida de los pacientes y paliar los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, a pesar de los importantes avances en oncología, el cáncer metastásico continúa siendo una enfermedad incurable en la gran mayoría de los casos. La escasa eficacia de los fármacos anticancerosos disponibles contra el cáncer se refleja en las bajas tasas de supervivencia de los pacientes diagnosticados con cáncer metastásico. Los tratamientos usados en pacientes con cánceres metastásicos son poco eficaces porque tienen una selectividad anticancerosa limitada. Descubrir tratamientos más eficaces requiere encontrar la forma de eliminar las células cancerosas del paciente sin afectar de forma significativa a sus células normales. Para desarrollar tratamientos selectivos, hay que encontrar diferencias importantes entre las células cancerosas y las células sanas que puedan explotarse desde el punto de vista terapéutico. Existe una diferencia importante y conocida entre ambos tipos de células: a diferencia de las células normales, las células cancerosas tienen un metabolismo celular muy alterado. Por ejemplo, las células cancerosas dependen del aporte exógeno de determinados aminoácidos no esenciales para poder sobrevivir. La alteración del metabolismo de las células cancerosas se debe a alteraciones genéticas y epigenéticas adquiridas durante la carcinogénesis, y contribuyen en la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Recientemente se propuso que esta diferencia se podría explotar mediante dietas artificiales en la que se manipulan de forma selectiva los niveles de ciertos aminoácidos. El objetivo es crear un ambiente extracelular que sea letal para las células cancerosas. Las células normales, con un genoma normal, serían capaces de adaptarse y sobrevivir al nuevo entorno. En cambio, las células cancerosas con alteraciones genéticas que afectan a su metabolismo no podrían adaptarse y sobrevivir al nuevo entorno. Para crear este entorno desfavorable para las células cancerosas, esta estrategia consiste en sustituir temporalmente la dieta normal por una dieta artificial en la que se alteran los niveles de ciertos aminoácidos. En estas dietas artificiales no sólo se eliminan o reducen los niveles de algunos aminoácidos, sino que también se aumentan los niveles de otros aminoácidos cuyo déficit desencadena la proteólisis (la proteólisis liberaría los 20 aminoácidos proteinogénicos y limitaría la eficacia de esta estrategia). En la práctica, el tratamiento simplemente consistiría en cambiar de forma temporal la dieta normal de un paciente por una dieta artificial. Numerosas estrategias anticancerosas están en desarrollo, incluyendo intervenciones dietéticas y farmacológicas, que están dirigidas a las limitaciones en el metabolismo de aminoácidos del cáncer. Varios estudios han demostrado que eliminar un determinado aminoácido en la dieta es una estrategia prometedora para tratar algunos tipos de cáncer [6]. Estas estrategias anticancerosas han sido revisadas en la introducción de la tesis, con especial énfasis en las intervenciones dietéticas. Esta revisión mostró que no había estudios sobre restricción de aminoácidos que consiguiesen aumentar la supervivencia en animales con cánceres metastásicos respecto a las supervivencias conseguidas con los tratamientos empleados en pacientes oncológicos. El objetivo de esta tesis ha sido la evaluación preclínica de dietas artificiales basadas en restricciones selectivas de aminoácidos en ratones con varios tipos de cánceres metastásicos y compararla con la eficacia de los tratamientos actuales. El propósito final ha sido conseguir suficiente evidencia preclínica para determinar si esta estrategia anticancerosa merece pasar a fase clínica de investigación en pacientes oncológicos. Para ello, se ha seguido una estrategia de evaluación preclínica orientada a pacientes. En primer lugar, se determinó la selectividad in vitro en un panel de líneas celulares cancerosas y no cancerosas, empleando los ensayos MTT y resazurina. Posteriormente, se utilizaron modelos in vivo de cáncer metastásico, incluyendo cáncer de colon, renal, mama, ovario, pulmón y melanoma. Estos modelos se establecieron mediante la inoculación de células cancerosas murinas en ratones inmunocompetentes. Varios días después de la inducción del modelo, los ratones eran divididos en varios grupos: un grupo control no tratado, un grupo tratado con el fármaco anticanceroso estándar, y varios grupos de ratones tratados con dietas a las que se habían manipulado los niveles de aminoácidos. La supervivencia de los animales se utilizó como principal parámetro para determinar la eficacia anticancerosa de los tratamientos. Se evaluaron un total de 34 dietas artificiales distintas elaboradas desde cero en nuestro laboratorio. Algunas dietas se formularon con mezclas de aminoácidos (restringiendo los aminoácidos deseados), mientras que otras dietas se formularon con una pequeña cantidad de la proteína caseína (limitando la ingesta de todos los aminoácidos, especialmente la cisteína y metionina). En primer lugar, estas dietas artificiales se evaluaron en modelos preclínicos de cáncer de colon. Tras observar que esta estrategia inducía selectividad anticancerosa in vitro, se evaluaron 8 dietas artificiales en dos modelos in vivo de cáncer de colon metastásico (células CT26.WT inoculadas por vía intraperitoneal o intravenosa). Las dietas TC1 (restringida en 10 aminoácidos no esenciales) y TC5 (6% de caseína, 5% de glutamina y 2,5% leucina) consiguieron mejorar la supervivencia de los ratones en ambos modelos, e incluso varios ratones sobrevivieron el tratamiento. La dieta TC5 superó la actividad anticancerosa del fármaco capecitabina, empleado en monoterapia en pacientes con este cáncer. Además, la dieta TC5 no indujo pérdida de peso en los ratones. La suplementación en cistina redujo la actividad de las dietas TC1 y TC5, pero también fue importante controlar los niveles de leucina y glutamina para conseguir la actividad anticancerosa. Estos resultados sugieren que las dietas artificiales basadas en restricciones selectivas de aminoácidos tienen potencial terapéutico contra el cáncer de colon. La actividad anticancerosa de la manipulación de aminoácidos en la dieta también se estudió en el cáncer renal. Primero, se determinó que algunas restricciones selectivas de aminoácidos eran citotóxicas contra células de cáncer renal sin afectar a las células normales. A continuación, se evaluaron 18 dietas artificiales en un modelo de cáncer renal diseminado (inoculación de células Renca por vía intraperitoneal). La dieta T2 (restringida en cisteína, tirosina, serina, asparagina, glutamato y prolina) mostró una marcada actividad anticancerosa, superando a los fármacos sunitinib y anti-PD-1, e incluso varios ratones tuvieron supervivencias de larga duración o se curaron. Varias dietas formuladas con una pequeña cantidad de caseína también mostraron actividad anticancerosa. La manipulación de los niveles de algunos aminoácidos (como la cistina, metionina y leucina) y lípidos fueron capaces de modular la actividad de las dietas. Además, la dieta T18, de composición idéntica a la dieta TC5 activa en cáncer de colon, también presentó actividad anticancerosa en este modelo in vivo de cáncer renal. Esta estrategia dietética también fue evaluada en modelos preclínicos contra el cáncer de mama triple negativo. Tras confirmar que la restricción de aminoácidos conseguía selectividad in vitro contra células de cáncer de mama, se evaluaron dietas artificiales en un modelo de cáncer de mama triple negativo metastásico (células 4T1 inoculadas por vía intravenosa). Se observó que una dieta restringida en 10 aminoácidos no esenciales mejoraba moderadamente la supervivencia de los ratones cuando los niveles de lípidos eran normales. La reducción de los niveles de lípidos al 1% mejoró la actividad anticancerosa de las dietas con niveles manipulados de aminoácidos. Esta estrategia no farmacológica mostró una actividad anticancerosa superior a la de los fármacos doxorrubicina y capecitabina, empleados en el tratamiento de este cáncer. Además, la dieta TB3 (restringida en 10 aminoácidos no esenciales, con niveles bajos de aminoácidos esenciales y 1% de lípidos) no sólo mejoró la supervivencia de los ratones con cáncer de mama triple negativo, sino que también mostró actividad contra otros tipos de cánceres metastásicos. Estos resultados indican que manipular los niveles de aminoácidos y lípidos en la dieta tiene potencial terapéutico contra el cáncer metastásico. Finalmente, se confirmó que la dieta TC5, deficiente en metionina y cisteína, que previamente había demostrado actividad anticancerosa en cáncer de colon y renal, también era activa en un modelo de cáncer de ovario diseminado. La restricción en metionina se sabe que puede conseguir actividad anticancerosa in vivo. Sin embargo, está poco estudiado el papel de la cisteína y la taurina (dos aminoácidos sintetizados a partir de metionina) en la actividad de las dietas restringidas en metionina. Para ello, se evaluó la actividad anticancerosa in vivo de 6 dietas restringidas en metionina suplementadas con cistina y/o taurina. Las dietas B1 (6% caseína, 2,5% leucina, 0,2% cistina) y B2B (6% caseína, 5% glutamina, 2,5% leucina, 0,2% taurina) fueron las que mostraron la mayor actividad anticancerosa contra el cáncer de ovario, y también resultaron ser eficaces contra el cáncer renal y el cáncer de colon metastásicos. De hecho, la actividad anticancerosa de la dieta B1 en cáncer de colon metastásico fue comparable a la conseguida previamente por la dieta TC5. Estos resultados sugieren que la manipulación de los niveles de aminoácidos azufrados en la dieta podría ser útil para el tratamiento del cánceres metastásicos. En resumen, los resultados de esta tesis en modelos animales de cáncer metastásico muestran que es posible superar la eficacia de los fármacos existentes simplemente sustituyendo la dieta normal por una dieta en la que se han manipulado los niveles de aminoácidos y otros nutrientes. Gracias a estos prometedores resultados, se ha iniciado recientemente un ensayo clínico con pacientes con cánceres metastásicos.
Análisis comparativo de la correlación pronóstica de las escalas anticolinérgicas sobre el deterioro cognitivo y funcional en pacientes pluripatológicos
(2023-06-27) Tristancho Pérez, Ángela; Sánchez Fidalgo, Susana; Pérez Guerrero, María Concepción; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
El envejecimiento de la población mundial, aunque signo del éxito en salud en países desarrollados y en desarrollo, está suponiendo un gran desafío para los sistemas sanitarios actuales. El aumento de la esperanza de vida ha dado lugar a la aparición de un nuevo perfil de paciente, de edad avanzada y con múltiples enfermedades crónicas. Dentro de este grupo de personas se encuentra inmerso el paciente pluripatológico. Según el Proceso Asistencial Integrado (PAI) de Atención al Paciente Pluripatológico, por parte de un grupo de trabajo de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía, estos pacientes se definen como aquellos con dos o más enfermedades crónicas que conllevan la aparición de reagudizaciones y patologías interrelacionadas que condicionan una especial fragilidad clínica que se agrava con un deterioro progresivo y una disminución gradual de su autonomía y capacidad funcional, generando una frecuente demanda de atención a diferentes ámbitos asistenciales. El concepto de paciente pluripatológico se encuentra estrechamente unido a la polimedicación, condición a su vez altamente asociada a la presencia de reacciones adversas, como aquellas producidas por la actividad anticolinérgica de muchos medicamentos habitualmente prescritos en este grupo de población. Además, el paciente anciano, a su vez, resulta más vulnerable que el resto de la población a la aparición de efectos adversos. Entre ellos, los efectos adversos anticolinérgicos son bastante prevalentes en esta población debido a que presentan una actividad colinérgica basal disminuida y sufren una serie de modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas que los favorecen. Dentro de ellos podemos encontrar dos tipos, los periféricos (sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria) y los centrales, como alteraciones del estado cognitivo y funcional, en los que nos centramos en este trabajo. Desde hace tiempo se viene reportando ya en la literatura la relación entre el consumo de fármacos anticolinérgicos y el deterioro cognitivo y funcional en el paciente anciano. Sin embargo, a pesar del riesgo que suponen y las recomendaciones en contra, la realidad es que estos fármacos se siguen empleando ampliamente en la población anciana. Según estudios epidemiológicos, aproximadamente el 50% de la población de edad avanzada toma al menos un medicamento con posibles propiedades anticolinérgicas. Al efecto acumulativo que supone tomar uno o más medicamentos que tengan capacidad para desarrollar efectos adversos anticolinérgicos se le conoce como carga anticolinérgica. Diversos autores han desarrollo escalas para medir la carga anticolinérgica a la que se ve sometido un paciente en función de su farmacoterapia. Se trata de listas de medicamentos que clasifican los fármacos según su potencial anticolinérgico, de tal forma que cada fármaco recibe una puntuación concreta y creciente según su actividad anticolinérgica. Así, la carga de un paciente es el sumatorio de la puntuación de cada fármaco incluido en su tratamiento y su resultado permite estimar el mayor o menor riesgo de sufrir efectos adversos anticolinérgicos. La principal utilidad de estas escalas reside en poder estimar el riesgo de los pacientes de sufrir efectos adversos anticolinérgicos y así ofrecer al prescriptor la posibilidad de reconsiderar la farmacoterapia para optimizar el tratamiento. El grupo de investigación “Farmacoterapia y cronicidad” (Chronic-Pharma), llevó a cabo una revisión sistemática en 2016 donde localizaron diez escalas que podían ser aplicadas en personas de edad avanzada con características similares de cronicidad y elaboraron con ellas una herramienta web para facilitar el cálculo de la carga anticolinérgica. Sin embargo, existe una falta de concordancia entre las escalas, mostrando resultados diferentes al aplicarlas a un mismo paciente, lo que dificulta su uso en la práctica clínica habitual, generando confusión al clínico por no saber qué escala ofrece el resultado más fiable o preciso para cada paciente. A raíz de esto surge la idea de este proyecto, con el objetivo principal de analizar el papel pronóstico de estas diez escalas anticolinérgicas para valorar el riesgo de sufrir efectos adversos anticolinérgicos a nivel central en población mayor pluripatológica, pudiendo así seleccionar la escala que ofrezca mejores resultados. Para ello se diseñó un estudio multicéntrico que incluyó pacientes de 4 áreas sanitarias de Andalucía. El trabajo ha sido estructurado en tres fases: La primera fase se subdivide en dos (fase IA y fase IB) y tiene como objetivo caracterizar nuestra población de pacientes ancianos pluripatológicos, analizar el riesgo de exposición a fármacos anticolinérgicos según las diez escalas incluidas (fase IA) y analizar el grado de concordancia entre las mismas (fase IB). Así, nos encontramos con una población caracterizada por un 60% de mujeres y una mediana de edad de 84 años, que incluyen en sus tratamientos una mediana de 2 fármacos anticolinérgicos y en las que predominan patologías como enfermedad respiratoria crónica, insuficiencia cardíaca y cardiopatía isquémica. Además, un 67,7% de los pacientes estan en tratamiento con excesiva polifarmacia (³ 10 fármacos crónicos), asociándose esto en general con un aumento del riesgo anticolinérgico. Las 10 escalas identificaron un total de 80 fármacos diferentes con propiedades anticolinérgicas, siendo DBI la escala que incluye el mayor número de fármacos anticolinérgicos diferentes y la que evalúa el mayor número de prescripciones. Los fármacos anticolinérgicos más prescritos han sido furosemida, metformina y lorazepam, mientras que amitriptilina es el único fármaco incluido en las 10 escalas. Se confirma que existen claras diferencias entre las escalas, observándose una oscilación de pacientes en riesgo que va del 71,1% según DBI hasta un 9,7% según ARS. De entre todas, DBI parece ser la escala que identifica un mayor número de pacientes mayores pluripatológicos en riesgo de desarrollar efectos adversos anticolinérgicos. En cuanto a la concordancia entre escalas (fase IB), resulta altamente variable, oscilando el valor del índice Kappa entre 0,175 (para DBI versus Chew) y 0,708 (para AAS versus Chew). Las únicas escalas que muestran buena concordancia son los pares AAS-Chew, CrAS-Duran y AAS-ACB, mientras que en el resto de los casos las escalas no son intercambiables. La segunda fase tiene como objetivo evaluar el valor predictivo de las diez escalas anticolinérgicas mediante un estudio de cohorte retrospectivo para predecir un posible deterioro cognitivo debido a la farmacoterapia anticolinérgica en el paciente anciano pluripatológico. El 45,8% de los pacientes manifestaron deterioro del estado cognitivo (considerado como un aumento de 2 puntos en el test de Pfeiffer entre dos determinaciones separadas entre sí entre 6 y 15 meses). Solo DBI muestra diferencias estadísticamente significativas en la mediana de carga anticolinérgica entre pacientes sin deterioro cognitivo y con deterioro cognitivo (0,5 (1,00) vs. 0,67 (0,65), p = 0,006). En el análisis de curva ROC sólo se obtuvieron valores estadísticamente significativos con DBI (AUC: 0,578 (0,523-0,633), p = 0,006), resultando ser la escala con mayor poder discriminatorio para detectar pacientes ancianos pluripatológicos en riesgo de deterioro cognitivo debido a la farmacoterapia anticolinérgica. El punto de corte de mayor validez seleccionado para DBI fue un valor de carga anticolinérgica de 0,41 (riesgo moderado) (sensibilidad = 81%, especificidad = 36%, VPP = 51%). Por último, la tercera fase tiene como objetivo evaluar el valor predictivo de las diez escalas anticolinérgicas para predecir un posible deterioro funcional debido a la farmacoterapia anticolinérgica en el paciente anciano pluripatológico. El 39% de los pacientes manifestaron deterioro del estado funcional. Sin embargo, en este análisis ninguna escala muestra diferencias estadísticamente significativas en la mediana de carga anticolinérgica entre pacientes con y sin deterioro funcional. Debido a que no se observa relación entre las escalas y los cambios en el estado funcional, el análisis de curva ROC no pudo realizarse y concluimos que las escalas anticolinérgicas no parecen ser buenas herramientas para predecir el riesgo de deterioro funcional asociado a la medicación anticolinérgica en pacientes mayores pluripatológicos.
Desarrollo de la aplicabilidad clínica y farmacoeconómica del análisis por subgrupos según la medicina basada en la evidencia
(2023-05-23) Gil Sierra, Manuel David; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Sánchez Hidalgo, Marina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
El análisis por subgrupos evalúa los efectos de fármacos en poblaciones según una o varias características concretas. En la actualidad, no existe un consenso homogéneo sobre el manejo de los resultados por subgrupos. Una inadecuada interpretación y aplicación del análisis por subgrupos puede tener impacto negativo tanto a nivel individual (paciente concreto) como colectivo (sistema sanitario). Los objetivos de esta Tesis Doctoral fueron los siguientes: (1) elaborar una metodología sistemática para el abordaje del análisis por subgrupos; (2) aplicar esta nueva herramienta en contextos clínicos de elevado impacto clínico, fármaco-económico y social; y (3) desarrollar un estudio fármaco-económico sobre mepolizumab en el tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave considerando los datos de análisis por subgrupos. Primero, se diseñó y validó una herramienta para valorar la aplicabilidad del análisis por subgrupos. Esta herramienta está compuesta por unas cuestiones preliminares para descartar análisis por subgrupos sin condiciones mínimas relevantes, y un cuestionario. Una respuesta negativa en alguna de las cuestiones preliminares descarta la aplicabilidad del análisis por subgrupos de forma directa. Por otra parte, el cuestionario asocia valoraciones con puntuaciones para cada criterio de interpretación del análisis por subgrupos: asociación estadística, que incluye p(i), pre-especificación de subgrupos, tamaño muestral, número de factores estudiados y resultado global del estudio; plausibilidad biológica y consistencia de los resultados. La herramienta sistemática obtuvo valoraciones positivas por los usuarios, mostrándose útil y fácil de manejar, por lo que se presenta como una metodología con la que diferentes profesionales sanitarios pueden entablar discusiones objetivas en la toma de decisiones terapéuticas que involucran a análisis por subgrupos. Posteriormente, se aplicó la herramienta desarrollada a los resultados de revisiones sistemáticas de la bibliografía disponible sobre análisis por subgrupos en contextos clínicos de alto impacto. Los fármacos abordados fueron daratumumab en mieloma múltiple, docetaxel en cáncer de próstata y remdesivir en COVID-19. Además, se aplicó la metodología validada para la interpretación de análisis por subgrupos en publicaciones concretas de ensayos clínicos que realizan afirmaciones inapropiadas. Los fármacos involucrados en esta parte fueron pembrolizumab en cáncer de pulmón, abemaciclib en cáncer de mama, la combinación de nivolumab más ipilimumab en varios tipos de cáncer, y remdesivir en COVID-19. La herramienta demostró que puede evitar un impacto negativo de afirmaciones erróneas sobre los resultados de subgrupos en la eficacia, seguridad, adecuación y posicionamiento terapéutico de los fármacos, además de minimizar el sesgo en la selección de datos para la realización de nuevos estudios. Para la consecución del tercer objetivo se desarrolló un estudio fármaco-económico sobre el uso de mepolizumab en asma eosinofílica refractaria grave que favoreció la priorización de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave no mediada por IgE y niveles plasmáticos ≥500 eosinófilos/μL, que es el subgrupo en el que se observó una mayor eficiencia. Por tanto, esto contribuye a la sostenibilidad del sistema sanitario. En conclusión, esta Tesis Doctoral ha permitido desarrollar y validar una metodología sistemática y ordenada sobre análisis por subgrupos que tiene en cuenta criterios objetivos para favorecer una toma de decisiones clínicas racional, y así evitar importantes repercusiones negativas en los pacientes o mejorando la gestión de los sistemas de salud, tal y como hemos demostrado al aplicarla a numerosos casos de elevado impacto clínico y fármaco-económico
Utilidad de los Trigger Tool para detectar eventos adversos a medicamentos en pacientes mayores crónicos con multimorbilidad
(2022-11-15) Toscano Guzmán, María Dolores; Pérez Guerrero, María Concepción; Galván Banqueri, Mercedes; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Dado el aumento de la esperanza de vida y la cronificación de las patologías cada vez son más numerosos los pacientes mayores con multimorbilidad. La atención a los mismos constituye actualmente un gran reto para los sistemas sanitarios, que están abordando su transformación hacia nuevos modelos organizativos y de gestión, para dar respuesta a las necesidades y a la elevada carga asistencial que generan estos pacientes. La Estrategia para el Abordaje de la Cronicidad en el Sistema Nacional de Salud, recomienda optimizar la terapia farmacológica en los pacientes con tratamientos crónicos, con especial atención a aquéllos polimedicados. El mayor consumo de medicamentos por parte de los pacientes conlleva a un mayor número de Eventos Adversos a Medicamentos (EAM) y una peor calidad de vida. Según estudios recientes los EAM son la principal causa de eventos adversos en distintas poblaciones y ámbitos de estudio. Es por ello, que la Estrategia para el Abordaje de la Cronicidad recomienda para mejorar la seguridad del uso de los medicamentos, desarrollar y disponer de herramientas que permitan identificar y seleccionar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir eventos adversos prevenibles a los medicamentos, siendo los pacientes mayores, dado la multimorbilidad y la polimedicación, especialmente vulnerables a sufrirlos. Por todo ello, el objetivo de este trabajo es desarrollar un listado de señales alertantes adecuadas y eficaces, para detectar eventos adversos a medicamentos (EAM) en pacientes mayores crónicos con multimorbilidad. Se trata de un estudio multicéntrico, en el que han participado 12 hospitales nacionales y se ha desarrollado en las unidades de Farmacia, Geriatría y Medicina Interna. Los pacientes incluidos en el estudio fueron mayores de 65 años, con ingresos superiores a 48 horas y con más de una patología. El presente trabajo se ha desarrollado en cuatro fases, que se detallan a continuación. En la primera, se realizó una búsqueda bibliográfica y un panel de expertos según la metodología Delphi modificada. El objetivo de la búsqueda bibliográfica fue obtener el mayor número de señales alertantes (SA) posibles, obteniéndose una gran variedad de SA, algunas constituyendo herramientas específicas para poblaciones concretas. Esta revisión de la literatura puso de manifiesto que no existía ninguna herramienta desarrollada específicamente para la población objetivo de estudio. A continuación, se llevó a cabo la evaluación de las SA detectadas en la búsqueda bibliográfica por los expertos. Éstos podían ser expertos en el área de la cronicidad o/y en seguridad del paciente. A los expertos seleccionados se les pidió considerar la utilidad de las señales alertantes para detectar EAM en pacientes mayores crónicos con multimorbilidad en base a los siguientes aspectos: solidez de la evidencia en el uso de SA en estos pacientes, utilidad de la SA para detectar EAM y factibilidad de su aplicación en la práctica clínica. Los expertos consideraron la mayoría de SA adecuadas para la población de estudio, siendo el criterio de solidez de la evidencia el considerado menos adecuado. El objetivo de la segunda fase fue evaluar la utilidad de las SA seleccionadas por los expertos, para identificar cuáles eran útiles para detectar EAM en la práctica clínica. Además, se describieron los EAM detectados y se evaluó su gravedad y evitabilidad de cada EAM. Se puso de manifiesto que la mayoría de los pacientes mayores crónicos y con multimorbilidad que ingresan en estas unidades son octogenarios, polimedicados y con un alto grado de multimorbilidad. Así mismo, se encontró que la capacidad predictiva de cada una de las SA varió mucho entre unas y otras, considerándose en su mayoría útiles en la detección de EAM. Cerca del 50% de las SA demostraron ser útiles en la práctica clínica tras estas dos primeras fases del proyecto. Los EAM encontrados en estos pacientes fueron en su mayoría de carácter leve y mayoritariamente evitables. Siendo los errores de prescripción y monitorización los más frecuentes entre los eventos adversos evitables. En la tercera fase se elaboró el listado definitivo de SA basándose en el valor predictivo positivo (VPP) de cada una de las SA. Se constituyó el TRIGGER-CHRON seleccionando todas aquéllas SA tenían un VPP mayor o igual a cinco. Por último, en la cuarta fase se comprobó que el TRIGGER-CHRON era útil en la detección de EAM a medicamentos de alto riesgo en pacientes crónicos (MARC), siendo la mayoría de los EAM provocados por al menos un medicamento incluido en la lista MARC. En conclusión, se ha desarrollado la herramienta TRIGGER-CHRON, constituida por 32 señales alertantes que ha demostrado su utilidad detectando un evento adverso a medicamentos en casi un cuarto de los pacientes mayores crónicos con multimorbilidad.
Seguridad del uso de opioides en dolor crónico no oncológico. Intervenciones para la adecuación del uso de opioides en el Sistema Sanitario Público de Andalucía
(2022-09-08) Benavente Cantalejo, Regina Sandra; Pérez Guerrero, María Concepción; Villegas Lama, Isabel; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Antecedentes: El aumento detectado en el consumo de opioides en dolor crónico no oncológico (DCNO) en los últimos años y la débil evidencia demostrada de eficacia y seguridad en ensayos clínicos a corto plazo o estudios observacionales, además de los efectos no deseables, como la tolerancia, dependencia física y el riesgo de adicción, hace que estos medicamentos sean calificados como de alto riesgo en pacientes crónicos. El Ministerio de Sanidad publicó, en 2015, un documento sobre las prácticas seguras de los mismos en paciente con dolor crónico. De esta problemática se han hecho eco diferentes agencias gubernamentales, como es el caso de EE. UU., considerándolo un problema de Salud Pública. En el año 2021, en España, el Ministerio de Sanidad aprobó un “Plan de optimización de la utilización de analgésicos opioides en dolor crónico no oncológico en el Sistema Nacional de Salud (SNS)” con el objetivo principal de analizar la información relativa a la utilización de los opioides en el SNS así como identificar los puntos de mejora y establecer, de forma consensuada, las líneas de actuación necesarias para optimizar la utilización de estos medicamentos opioides en el SNS en DCNO, desde un punto de vista transversal y holístico. Metodología: El presente estudio trata de una revisión exploratoria que nos permite sintetizar la evidencia sobre el tema objeto de estudio, la seguridad del uso de opioides en el DCNO, permitiéndonos obtener una visión general del panorama actual en este tema de salud en concreto. Para ello se ha realizado una búsqueda bibliográfica en bases de datos científicas (Scopus, MEDLINE, EMBASE, PubMed y The Cochrane Library) y en recursos electrónicos, webs de agencias gubernamentales y de organismos de seguridad de pacientes. Se han tenido en cuenta en el estudio, ensayos y prácticas del periodo temporal entre 2010 y 2021. Se lleva a cabo una evaluación del consumo de opioides en el Sistema Sanitario Público de Andalucía (SSPA), mediante el análisis de las prescripciones en recetas del SNS de los opioides, tanto manuales como electrónicas, en el periodo 2010 y 2021, utilizando para ello Microstrategy®, herramienta Web para la explotación de los datos. Este análisis del consumo de opioides se ha desagregado por sexo y por el nivel asistencial donde se han prescrito, atención primaria (AP) o atención hospitalaria (AH). Con el objeto de adecuar los tratamientos de fentanilo de liberación inmediata (LI) en pacientes con DCNO, se realiza una intervención consistente en la inclusión del objetivo de fentanilo de LI en el Contrato Programa del SSPA en el año 2020. Con posterioridad a la intervención llevada a cabo en el presente estudio, el Ministerio de Sanidad, ha impuesto a estos tratamientos, a partir de julio de 2021, el visado de inspección para restringir su prescripción y dispensación a la indicación autorizadas en la ficha técnica. Resultados: Las guías de práctica clínica (GPC), revisiones y los recursos web encontrados, resumen las prácticas de las instituciones sanitarias, profesionales, pacientes, familiares y cuidadores. A nivel de instituciones sanitarias, la mayoría de los recursos van encaminados a implantar las medidas necesarias para el manejo seguro de opioides; en los profesionales sanitarios, al uso correcto de los opioides y a evitar errores de medicación; y a nivel de pacientes, familiares y cuidadores a potenciar la información para un uso adecuado y hacer que tomen parte activa en los tratamientos. De los datos analizados en dosis diarias definidas por 1.000 habitantes y día (DHD) se obtiene que el consumo de opioides ha aumentado en Andalucía de 9,70 DHD en el año 2010 a 21,23 DHD en el año 2020, suponiendo un incremento de 118,87%. Del total de pacientes que consumieron opioides en el año 2020 en Andalucía, 1.092.920, el 38,89% son hombres, y el 61,11% mujeres, con una edad media de edad en hombres de 56,21 ±18,61 años, y de 59,74 ±18,67 en mujeres. Si se analiza el consumo en importe, número de envases y dosis diaria definida (DDD) de opioides en el año 2020, desagregados por ámbito asistencial, se observa que en importe, el 9,69% (8.833.086 €) son derivados de las prescripciones de la AH, frente al 90,31% (82.290.788 €) de la AP; en número de envases, el 8,25% (468.628 envases) de AH, frente al 91,75% (5.213.701 envases) de la AP; y en DDD, el 7,36% (4.859.416 DDD) de AH, frente al 92,64% (61.134.942 DDD) de la AP. De la intervención llevada a cabo en este estudio, se obtiene un aumento en los porcentajes de las prescripciones con opioides en la indicación aprobada en ficha técnica en los diferentes ámbitos asistenciales de las estructuras sanitarias existentes en el SSPA: en los hospitales, 11,91 puntos porcentuales (de 74,41% en enero 2020 a 86,32% en diciembre 2020), en las áreas de gestión sanitarias (AGS) 1,51 puntos porcentuales (de 66,43% en enero 2020 a 67,94% en diciembre de 2020), y en los distritos, 10,9 puntos porcentuales ( de 55,03% en enero de 2020 a 65,93% en diciembre 2020) Conclusiones: El tratamiento de opioides para el DCNO es controvertido, debiendo usarse solo, cuando otras terapias eficaces y más seguras no hayan dado resultado en el alivio del dolor y, cuando los beneficios superen a los riesgos. En los últimos 10 años ha aumentado de manera uniforme y sustancial, el consumo de opioides en el SSPA, medido en número de recetas, importe y DDD. La prescripción de opiodes es mayor en la AP que en la AH, haciendo que la AP juegue un papel importante a la hora del seguimiento de los pacientes en tratamiento. También se ha detectado en éste estudio, un consumo superior en mujeres, lo que hace necesario profundizar en el estudio desde una perspectiva de género para detectar posibles factores o causas. Existe una proporción significativa de utilización de fentanilo de LI instaurados en pacientes no oncológicos de uso off label que, aunque permitida, debe ser con carácter excepcional. Los profesionales sanitarios colaboran en la consecución de los objetivos propuestos en el Contrato Programa del SSPA y se ha puesto de manifiesto la eficacia de las medidas de control adoptada por el Ministerio sobre la prescripción y la dispensación de los fentanilos de LI en julio del año 2021.
Seguimiento farmacoterapéutico en la cohorte de pacientes VIH+ PSITAR
(2022-07-07) Robustillo Cortés, María de las Aguas; Álvarez de Sotomayor Paz, María; Talero Barrientos, Elena Mª; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
El TARGA ha disminuido drásticamente la morbi-mortalidad de la infección por el VIH. Tanto el tratamiento como el control de los pacientes infectados por el VIH han ido tornándose progresivamente más complejos, lo que, junto al hecho de que ésta haya pasado a ser una enfermedad crónica, requiere una atención de mayor calidad y complejidad por parte de los profesionales sanitarios. El papel del farmacéutico hospitalario como un mero “dispensador de fármacos” ha quedado relegado en nuestro ámbito de trabajo y ha sido sustituido por un rol mucho más activo y dinámico. El farmacéutico se ha convertido en co-responsable, junto con el resto del equipo multidisciplinar, de los resultados clínicos de la farmacoterapia prescrita a cada paciente, demostrando que los farmacéuticos dedicados a la atención de los pacientes VIH+ son una pieza clave en el seguimiento farmacoterapéutico y en el uso racional del medicamento. Con la intención de facilitar la labor del seguimiento farmacoterapéutico y obtener indicadores de resultados útiles como efectividad y seguridad de los fármacos, se creó la cohorte PSITAR (Prescripción y Seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes que Inician Tratamiento AntiRetroviral) y su herramienta específica de registro. La línea de investigación en la que se enmarca la presente Tesis Doctoral pretende conocer las características demográficas y clínicas de la población de esta cohorte, así como su TAR, adherencia y efectos adversos relacionados. Además, se pretende conocer el cumplimiento de los indicadores de calidad relacionados con la AF al paciente VIH. Finalmente, se estudiará la adherencia y persistencia al TAR en esta cohorte y se analizarán factores asociados a no persistencia al régimen antirretroviral. Estudio observacional, multicéntrico, prospectivo. Se incluyeron aquellos pacientes mayores de 18 años que iniciaron tratamiento antirretroviral en los hospitales pertenecientes a la cohorte PSITAR en los años 2011 y 2012. Se excluyeron pacientes en ensayos clínicos y en programas de acceso expandido de fármacos. Se recogieron variables demográficas: edad y sexo; variable analíticas: carga viral plasmática basal , recuento de linfocitos CD4 y valoración de las resistencias; variables farmacoterapéuticas: tipo de régimen prescrito, presencia de STR/LDR, complejidad farmacoterapéutica, adherencia al tratamiento (medida por registros de dispensación y cuestionario SMAQ), tiempo hasta la discontinuación y causa de la discontinuación , en base a la Swiss HIV Cohort (Elzi et al. Arch Intern Med. 2010): efectos adversos, fallo virológico, decisión clínica y decisión del paciente. Los indicadores de calidad se encuentran descritos en el documento de consenso de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (2011). Los indicadores seleccionados fueron: Adecuación de las pautas iniciales de TAR a las guías españolas de tratamiento antirretroviral (95% de los pacientes), carga viral plasmática indetectable (<50 copias/mL) en la semana 48 de tratamiento (80%), tratamiento con Abacavir (ABC) sin HLA-B*5701 previo (0%), cambios de tratamiento durante el primer año (<30%), valoración de la adherencia (95%), estudio de resistencia en el fracaso virológico (95%) y gasto medio por paciente en primer tratamiento (mediana de GESIDA). Se incluyeron 227 pacientes 82,4 %, hombres con una mediana de edad 38 (RIC: 31-48) años. El 43.2% de los pacientes pertenecía al Hospital de Puerto Real. Los pacientes de los tres centros presentaban características basales homogéneas, excepto el porcentaje de mujeres que resultó ser significativamente inferior al de hombres en el Hospital de Valme. En relación al TAR, predominaron los regímenes basados en un ITINN (65.2%) junto con el backbone FTC/TDF, seguido del tratamiento con IP/p (26.4%). Destaca el uso de la combinación de FTC/TDF/EFV (55.9%) como pauta mayoritaria de inicio, seguido de FTC/TDF+ATV/r (11.0%) y de FTC/TDF+DRV/r (9.7%). La combinación en regimen STR fue usada de forma mayoritaria (59.9%), siendo la mediana de complejidad fue 1.75 (RIQ: 1.75-4.25). Del total de pacientes, se realizó la valoración de la adherencia en 164 (59.2%) . De ellos, el 78.0% (128) fueron adherentes al TAR a las 48 semanas de iniciar el tratamiento. La mediana de seguimiento fue 59 semanas (RIQ: 24.3-102-8). El 56.8% de los pacientes persistieron con el mismo tratamiento inicial durante el desarrollo del estudio, discontinuando el 40.5% en las primeras 48 semanas de tratamiento. La principal causa de discontinuación fueron los efectos adversos (70.0%), Los pacientes con un régimen basado en la familia de fármacos 2 ITIAN+IP/p frente a los que tenían prescritos 2 ITIAN+ITINN presentaban un mayor riesgo de discontinuar el tratamiento (p=0.025). Además, los pacientes que mostraron una complejidad del TAR alta tenían una tendencia a un mayor riesgo de discontinuación, pero no se alcanzó la significación estadística posiblemente por el tamaño muestral (p=0.054). La valoración del cumplimiento se analizó en 108 pacientes. La amplia mayoría de pacientes (96.3%) inició con un régimen antirretroviral clasificado como preferente en las guías españolas. El porcentaje de pacientes que inició el TAR y lograron una CVP <50 copias/mL en la semana 48 de tratamiento fue de 74.1%, no alcanzando el umbral de calidad mínima definido en el 80.0% de los pacientes. Todos los pacientes que iniciaron tratamiento con ABC en esta cohorte tenían análisis previo del HLA-B*8701. En cuanto a la discontinuación del TAR durante el primer año de TAR, se produjo la modificación en el 25.9%. Solo el 87.0% tuvo al menos una valoración de la adherencia en el periodo estudiado y el 80.0% se realizó un estudio de resistencias genotípicas, no alcanzándose el nivel adecuado de ambos indicadores. Finalmente, el gasto medio por paciente en el primer tratamiento fue 8.652,38 euros. Si ajustamos esa cantidad por el número de pacientes con CVP indetectable, obtenemos un valor por tratamiento anual de 11.680 euros, cifra superior a la mediana de coste de los tratamientos considerados preferentes en las guías GESIDA de 2011. La cohorte de seguimiento farmacoterapéutico al paciente VIH naive PSITAR ha sido la primera cohorte de ámbito farmacéutico destinada al seguimiento farmacoterapéutico específico. La mayoría de pacientes de la cohorte estudiada tenía prescrito un regimen STR, siendo la combinación más empleada la basada en 2ITIAN+ITINN, con una complejidad baja. La adherencia al TAR fue moderada (78.0%) en la cohorte de pacientes estudiada. La mediana de persistencia al primer tratamiento fue elevada, situándose en torno al año y medio, siendo el único factor que se asocia con la persistencia al tratamiento el tipo de TAR El 40.5% de los pacientes de la cohorte discontinuaron el TAR en los 12 primeros meses de tratamiento, siendo la principal causa de discontinuación los efectos adversos. El cumplimiento de los indicadores de calidad de GESIDA en esta cohorte es moderado, destacando el elevado cumplimiento de las guías de TAR nacionales, la baja discontinuación del TAR durante el primer año y el inicio de pautas con ABC siempre previo análisis del HLA-B*5701 Desde la perspectiva de la farmacia hospitalaria y la atención farmacéutica, la creación, actualización y mantenimiento de los datos incluidos en este tipo de cohortes en los sistemas sanitarios públicos podría servir para obtener datos agregados y en tiempo real que sirvan para conocer la evolución comunitaria y los resultados en práctica clínica habitual de los pacientes que están en seguimiento, así como para la toma de decisiones estratégica para optimizar el uso del TAR.
Oleocantal, un secoiridoide del aceite de oliva virgen extra, y su metabolito metilado como nuevos moduladores epigenéticos de la respuesta inmunoinflamatoria
(2022-05-11) Montoya García, Tatiana; Alarcón de la Lastra Romero, Catalina; Sánchez Hidalgo, Marina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
La epigenética comprende aquellos cambios reversibles y potencialmente heredables en el genoma que no alteran la secuencia del ADN. Los procesos epigenéticos actúan como mecanismos que activan o inactivan la expresión y función de genes implicados en la respuesta inmune, regulando así el curso de muchas enfermedades. Por ello, los eventos epigenéticos desempeñan un papel clave en la etiología y patogénesis de las enfermedades inflamatorias inmuno-mediadas (IMID), suponiendo uno de los campos con mayores expectativas en la búsqueda de nuevas terapias mas específicas y personalizadas. Dos de las IMID más comunes son la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES). La AR se caracteriza por una sinovitis erosiva severa que origina una destrucción progresiva de las articulaciones diartrodiales, acompañada de una inflamación sistémica. Las células inmunes activadas penetran en los tejidos sinoviales y estimulan la producción de citocinas pro-inflamatorias. Por su parte, los pacientes de LES presentan una hiperactividad de las células B y T, que desencadena la producción de autoanticuerpos antinucleares, deposición de inmunocomplejos aberrantes, linfoproliferación y sobreexpresión de citocinas que inician y amplifican la respuesta inflamatoria que puede afectar a varios órganos (pulmones, riñón, bazo, piel, entre otros). Cada vez existen más evidencias que ponen de manifiesto la influencia de la dieta en los procesos epigenéticos, lo que lleva a posicionar a ambos factores externos entre los más accesibles de los implicados en las IMID. En este contexto, el oleocantal (OLE) es uno de los secoiridoides del aceite de oliva virgen extra (AOVE) de considerable interés, ya que, el consumo habitual de AOVE (25-50 ml) puede aportar hasta 10 mg de este compuesto fenólico. Estudios previos han evidenciado los efectos preventivos de OLE en inflamación, estrés oxidativo, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y afecciones vasculares. Aunque la biodisponibilidad de OLE no está aún totalmente establecida, un estudio farmacocinético reciente afirma que se puede detectar un metabolito metilado del OLE de forma mayoritaria en diversos tejidos, tras el consumo de un AO rico en OLE. Todo ello indica la necesidad de validar el potencial de este secoiridoide y su metabolito, (−)-metil-oleocantal (met-OLE), como moduladores epigenéticos de la respuesta inmune. En vista a estos antecedentes, nos planteamos desarrollar un estudio multidisciplinar y transversal sobre el papel de la contribución de los factores dietéticos, y en concreto, del secoiridoide OLE y de su metabolito met-OLE en la modulación de la respuesta inmune e inflamatoria a través de mecanismos epigenéticos. Para ello, se llevaron a cabo diversos estudios experimentales ex vivo, in vitro e in vivo, usando macrófagos peritoneales y esplenocitos murinos, fibroblastos sinoviales humanos (SW982), así como, modelos animales de AR inducida por colágeno (CIA) o LES inducido por pristano alimentados con dietas enriquecidas con ambos compuestos, profundizando en los mecanismos moleculares y vías de señalización posiblemente implicados junto con la modulación de procesos epigenéticos relevantes. Conjuntamente, los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral expusieron, por primera vez, los efectos preventivos del secoiridoide del AOVE, OLE, y su metabolito metilado, met-OLE, en la respuesta inmunoinflamatoria de IMID severas, como la AR y el LES, a través de la regulación de mecanismos epigenéticos. Por ello, OLE y met-OLE podrían constituir una nueva estrategia nutricional en la prevención y manejo de la AR y LES. Estos prometedores estudios abren un nuevo campo de estudio apostando por los complementos dietéticos como moduladores epigenéticos en la respuesta inmune e inflamatoria, sobre el que es preciso profundizar y trasladar a pacientes.
Compuestos bioactivos de la semilla de cáñamo (cannabis sativa l.) en neuroinflamación
(2021-11-05) Rea Martínez, Julio; García Giménez, María Dolores; Fernández Arche, María de los Ángeles; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Cannabis sativa L. es considerada una de las especies más importantes dentro de la Familia Cannabaceae. Ha sido cultivada desde la antigüedad en diferentes regiones del mundo, utilizándose tanto en medicina tradicional, como también en la industria textil, farmacéutica, alimentaria y en la construcción. Actualmente más de 565 fitocompuestos han sido reportados o aislados en el género Cannabis, convirtiéndose en una potencial fuente de compuestos con diferentes aplicaciones biológicas. Generalmente se describen 3 fenotipos: Fenotipo I (Δ9-THC > 0.3%), Fenotipo II (CNB % > Δ9-THC%) y Fenotipo III del tipo fibra (Δ9-THC < 0.3%). De este último, también conocido como tipo fibra, se ha incrementado su producción y cultivo a nivel mundial durante los últimos años para el aprovechamiento de sus compuestos no psicoactivos en la industria farmacéutica y alimentaria. En el cáñamo, la semilla también es utilizada a nivel industrial, entre otros fines, para la obtención de aceite por su alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados. Además de su fracción lipídica, la semilla presenta una alta concentración de proteínas, carbohidratos, fibra y vitaminas. Durante muchos años la fracción lipídica de las semillas ha sido ampliamente investigada, con numerosas publicaciones sobre su composición y propiedades beneficiosas, dejando en un segundo plano a los componentes no lipídicos que también se encuentran formado parte de su compleja matriz. Por todo ello, en la presente Tesis Doctoral se describen la obtención de diferentes extractos y fracciones procedentes de semillas de cáñamo desengrasadas, para la recuperación de fitocompuestos con solventes polares. Comenzamos con la evaluación de la capacidad captadora de radicales, contenido de fenoles totales y flavonoides de las fracciones obtenidas a partir de los diferentes extractos. Estas técnicas nos sirvieron para seleccionar aquellas que eran más prometedoras, siendo posteriormente analizadas mediante UHPLC-HRMS/MS para conocer su concentración e identificar los compuestos que permanecen en la matriz de la semilla después de un proceso de desengrasado. Se aislaron e identificaron una amplia cantidad de compuestos, tales como: ácidos fenólicos, flavonoides, terpenofenoles, lignanamidas, destacando una alta concentración de amidas fenólicas como: cafeoiltiramina, feruloiltiramina, cafeoiloctopamina y cumaroiltiramina, principalmente. En este trabajo se ha detallado que la obtención de fracciones ricas en este tipo de compuestos es una opción viable y económica. La evaluación de las fracciones obtenidas sobre monocitos humanos de sangre periférica, mostraron efectos positivos reduciendo la respuesta inflamatoria al ejercer una reducción de la expresión génica y sobre la liberación de citoquinas pro-inflamatorias IL-6 y TNF-α, inducidas por LPS. Por otra parte, en esta Tesis se ensayaron, in vitro, los posibles efectos, de la fracción rica en amidas fenólicas, y de dos de sus compuestos aislados, sobre diferentes enzimas implicadas en procesos neuronales. Enzimas que son dianas en la búsqueda de nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer. Complementamos la investigación con su evaluación sobre un modelo in vivo, donde se pudo apreciar un efecto protector de la degradación de la dopamina estriatal una vez administrada la fracción y la posterior cuantificación de las aminas biógenas, hechos que no había sido descritos anteriormente. Por otra parte, se realizaron ensayos de la fracción y sus principales compuestos aislados sobre células N2a-APP, y su influencia sobre BACE 1, implicada en la acumulación de placas amiloides, característica principal en la enfermedad de Alzheimer, como también de dos de sus reguladores PGC-1α y PPARγ. Los resultados en la expresión génica mostraron que la fracción como el compuesto N-trans cafeoiltiramina, poseen un efecto dual: agonista/inhibidor, aumentando la expresión génica de sus reguladores e inhibiendo la expresión de BACE 1. Con estos resultados se puede concluir que los diferentes compuestos obtenidos de la semilla de cáñamo, entre los cuales destacan las hidroxicinamoil amidas, son moléculas con múltiples actividades biológicas: antioxidante, anti-inflamatoria, inhibidora de enzimas involucradas en el SNC, inhibidoras de BACE 1 y agonistas naturales de reguladores master PGC-1α y PPARγ. Todo ello indica que el aprovechamiento de las semillas de cáñamo o de los subproductos después del proceso de obtención del aceite, nos ofrece un nuevo campo de búsqueda, para el posible desarrollo de fármacos efectivos en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Efectos secundarios más frecuentes de los IECA en una consulta hospitalaria de hipertensión arterial: tiempo de desaparición de la tos por IECA, tras interrumpir el tratamiento
(2021-06-29) Fernández Rando, Manuel; Herrera González, María Dolores; Grilo Reina, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Introducción: Los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) son usados por más de 40 millones de personas en todo el mundo, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y metabólicas, como la hipertensión arterial. El efecto adverso más frecuente de estos medicamentos es una tos improductiva y seca, cuya incidencia en estudios anteriores se sitúa entre el 3.9% y el 35% de los pacientes tratados con IECA. El origen de la tos, no es perfectamente conocido, aunque se cree que, la bradiquinina y la sustancia P, agentes degradados por Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) y que se acumulan en le tracto respiratorio cuando la ECA está inhibida, están implicadas en la producción de esta tos. Otro efecto adverso de los IECA es el edema angioneurótico, que es una inflamación de la piel y/o de las membranas mucosas, que se cree que está causado por la acumulación de bradiquinina. Afecta entre el 0.1% y el 0.5% de la población tratada con IECA. Objetivos: En primer lugar, determinar si la tos, el efecto secundario más frecuente de los IECA, desaparece antes de una semana tras suspender su tratamiento. En segundo lugar, determinar la proporción de pacientes afectados por tos y edema angioneurótico con el uso de estos fármacos. En tercer lugar, describir el perfil de los pacientes con efectos y sin efectos secundarios con el uso de IECA y, por último, determinar la influencia de otros fármacos en la aparición o protección de la tos en pacientes tratados con IECA. Metodología: Se realizó un estudio observacional, analítico, retrospectivo con carácter longitudinal, en el que se analizó la población mayor de 18 años con hipertensión arterial tratados con IECA, sus características clínicas, analíticas y de medicación concomitante. Se excluyeron del estudio pacientes diagnosticados con una enfermedad, que por su naturaleza, pueden presentar síntomas que provoquen mayor dificultad en el diagnóstico de la tos. Para el análisis de los días de tos, una vez diagnosticada esta reacción adversa, se le cambió el tratamiento del IECA a un Antagonista del Receptor de Angiotensina II (ARA II) y se le hizo un seguimiento al paciente para determinar los días hasta la desaparición de la tos, tras la interrupción del tratamiento. Para comparar variables cuantitativas entre dos grupos se aplicó la prueba t de Student para dos muestras independientes o la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Para el caso de más de dos grupos se desarrolló un modelo ANOVA de la varianza o se aplicó la prueba no paramétrica de Kruskal Wallis. Las diferencias significativas se cuantificaron con intervalos de confianza al 95%. Resultados: De los 1101 pacientes hipertensos tratados con IECA, incluidos en el estudio 270 fueron diagnosticados con tos por IECA, lo que corresponde con una incidencia de tos del 24.5%. La media de días necesarios para la desaparición de la tos fue de 6.06±1.58 días, la tos desapareció en todos los pacientes en un periodo máximo de 30 días. Los factores de riesgo significativos para la aparición de la tos fueron el sexo femenino (OR 1.77, 95% CI 1.31-2.39), el diagnóstico previo del Síndrome de la Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS) (OR 1.85, 95% CI 1.31-2.61) y el uso concomitante con tiazidas (OR 1.50 95% CI 1.11-2.04). Las estatinas fueron un factor de protección en la aparición de la tos por IECA (OR 0.69, 95% CI 0.51-0.93). 25 pacientes fueron diagnosticados con edema angioneurótico, lo que corresponde con el 2.3% de los pacientes incluidos en el estudio. En el caso de los pacientes diagnosticados con esta reacción adversa no se encontró ningún factor de riesgo o protección significativo. Conclusiones: La incidencia de la tos por IECA, en nuestro análisis es similar a la mayoría de los trabajos publicados anteriormente y muy superior a la descrita en las fichas técnicas de los medicamentos. La tos despareció en un periodo menor a 10 días para el 96.7% de los pacientes y en todos ellos desapareció tras la interrupción del tratamiento. Los factores de riesgo para la aparición de la tos por IECA identificados fueron el sexo femenino, SAOS y el uso concomitante de tiazidas. El uso concomitante de estatinas se identificó como un factor de protección. La Incidencia del angioedema por IECA en nuestro ensayo, fue muy superior a la descrita en artículos anteriores.
Comparación de las vías de administración de midazolan en la sedación consciente pediátrica
(2002-03-18) Quero Acosta, Libia Isabel; Hevia Alonso, Antonio; Argüelles Martín, Federico; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Spect cerebral basal y con activación cognitiva en pacientes con alteraciones neurológicas sin y con deterioro cognitivo
(2008-07-16) Gil Martínez, Eduardo Manuel; Bonilla Blanes, Federico; Patrignani Ochoa, Jorge; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología
Resultados en salud de un programa multidisciplinar de conciliación de la medicación en pacientes quirúrgicos
(2021-01-21) Guisado Gil, Ana Belén; Sánchez Hidalgo, Marina; Santos Rubio, María Dolores; Ramírez Duque, Nieves; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Las transiciones asistenciales son momentos de gran vulnerabilidad para los pacientes que a menudo son víctimas de errores, mayoritariamente de medicación, que suponen un riesgo para su seguridad, además de generar una discontinuidad en los cuidados e insatisfacción con la atención sanitaria recibida. Las transiciones asistenciales más relevantes son el ingreso en el hospital y el alta a domicilio. Al ingreso hospitalario más de un tercio de los pacientes presentan al menos una discrepancia de medicación. En el alta hospitalaria, el paciente es trasladado desde el entorno controlado del hospital al del domicilio sumado a que, al régimen con el que ya estaba siendo tratado, se añaden nuevos medicamentos y se producen modificaciones en aquellos que ya tenía prescritos. Estos problemas se ven agravados en poblaciones vulnerables como los pacientes crónicos complejos polimedicados. En el ámbito de la cirugía, cada vez con mayor frecuencia, pacientes que se van someter a una intervención quirúrgica programada se encuentran en tratamiento con uno o más fármacos no relacionados con la enfermedad por la cual requieren la intervención. Resulta esencial manejar correctamente esta medicación en el periodo perioperatorio ya que la interrupción de ciertos tipos de fármacos resulta imprescindible y esto puede comprometer el adecuado control de patologías de base. En el caso de la cirugía intestinal programada en pacientes con cáncer colorrectal, la complejidad de los pacientes ha ido creciendo debido a un aumento en la edad, así como la invariable presencia de comorbilidades unido a una mayor polimedicación, lo que supone un desafío para los profesionales encargados de su atención. No existe una solución sencilla que proporcione total seguridad en las transiciones asistenciales. Si hay una intervención que pueda ser implementada a lo largo de todo el sistema sanitario y que haya demostrado ser efectiva, ésa es la conciliación de la medicación, y dentro de ella, los programas multidisciplinares en los que cada profesional actúa allí donde aporta más valor. Se define “conciliación de la medicación” como el proceso formal y estandarizado de obtener el listado completo y exacto de la medicación previa del paciente, compararla con la prescripción activa y analizar y resolver las discrepancias encontradas. El proceso de conciliación consta de varias etapas. Entre ellas, la obtención del listado completo de la medicación habitual del paciente es una de las fases más complejas y se considera un punto crítico del proceso. El cuestionario SHIM "Structured History of Medication Use" es una herramienta validada para obtener una visión completa de la medicación del paciente antes del ingreso mediante una entrevista estructurada. Los programas de conciliación de la medicación han demostrado alcanzar una reducción significativa en el número de discrepancias de medicación. Sin embargo, no se ha puesto de manifiesto una reducción estadísticamente significativa en la aparición de eventos adversos relacionados con la medicación, y su efecto sobre resultados en salud resulta poco claro. Por todo ello, el objetivo general del presente estudio fue analizar el impacto en resultados en salud de un programa multidisciplinar de conciliación de la medicación para pacientes con cáncer colorrectal y patologías crónicas, que se someten a intervención quirúrgica programada. Se trata de un estudio que se desarrolló en tres fases, llevado a cabo en el seno del Grupo de Investigación “Farmacoterapia y Cronicidad” de Sevilla, que contó con profesionales de la Unidad Clínica de Farmacia, la Unidad Clínica de Medicina Interna y la Unidad de Coloproctología, y que tuvo lugar en el Hospital Universitario Virgen del Rocío. En una primera fase se realizó una búsqueda bibliográfica estructurada para identificar y analizar la evidencia disponible sobre el impacto en resultados en salud y consumo de recursos sanitarios de otros programas de conciliación de la medicación. Se localizaron cinco revisiones sistemáticas; dos de ellas de calidad baja y tres de calidad muy baja, según la herramienta AMSTAR 2. Todas ellas analizaron en sus resultados la variable compuesta consumo de recursos sanitarios, en cambio, solo una evaluó el impacto de esta intervención en la mortalidad. De ellas se concluye que no existe evidencia clara que apoye que la conciliación de la medicación supone una mejora en mortalidad, estancia media, número de visitas a los Servicios de Urgencias, reingresos no programados, visitas médicas y consumo de recursos sanitarios. En una segunda fase tuvo lugar el desarrollo del programa multidisciplinar de conciliación de la medicación. Para evaluar sus resultados se diseñó un estudio cuasi-experimental de tipo antes-después. El periodo intervención se desarrolló de forma prospectiva mediante la inclusión de pacientes adultos con cáncer colorrectal y que presentaron al menos uno de los criterios identificados como de “alto riesgo” de morbimortalidad postquirúrgica. En el grupo pre-intervención, la conciliación de la medicación al ingreso se realizó según la práctica clínica habitual y los datos de pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fueron revisados de forma retrospectiva. Se incluyeron 308 pacientes, 154 en cada grupo, principalmente polimedicados. Durante la intervención se detectó que la mayoría de los pacientes presentaron al menos una discrepancia entre la medicación domiciliaria y los registros de medicación activa en atención primaria, y requirieron al menos una modificación en su tratamiento para optimizar la lista de medicación conciliada a la fase preoperatoria. Las propuestas realizadas por los farmacéuticos fueron aceptadas en su totalidad por los internistas, en mayor parte sin cambios. En la evaluación del impacto de este programa en la estancia hospitalaria media se observó una diferencia de dos días entre ambos grupos, aunque ésta no alcanzó la significación estadística. En el análisis de subgrupos, los pacientes mayores de 75 años y aquellos con enfermedad cardiovascular presentaron una reducción estadísticamente significativa a favor de la intervención de dos días y cinco días, respectivamente. No se detectaron diferencias en la mortalidad postquirúrgica y en el número de suspensiones prevenibles de intervenciones programadas debido al inadecuado manejo preoperatorio de la medicación crónica. En cuanto a la evaluación de los factores de riesgo para la aparición de complicaciones perioperatorias, se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo intervención en el control preoperatorio de la presión sistólica de pacientes hipertensos y en la prescripción de insulina subcutánea antes del ingreso en pacientes diabéticos bajo tratamiento farmacológico. En una tercera fase y ante la necesidad de disponer de un cuestionario genérico en español y fácil de aplicar a la práctica diaria por los profesionales sanitarios responsables de la conciliación de la medicación, se desarrolló el cuestionario SHIM-e, versión en español del cuestionario SHIM, mediante la metodología de traducción transcultural. El proceso de traducción directa e inversa presentó una dificultad baja, de acuerdo con las puntuaciones otorgadas por los traductores. En la síntesis y adaptación posterior se incorporaron términos de uso común en la entrevista clínica. Finalmente, en el análisis de la comprensibilidad, que comprendió la realización de entrevistas cognitivas en una muestra de 10 pacientes quirúrgicos polimedicados, se cumplió el requisitio establecido de ≥80%. En conclusión, este trabajo ha puesto de manifiesto la necesidad de realizar estudios robustos para esclarecer el impacto en resultados en salud de la conciliación de la medicación. Los resultados del programa de conciliación desarrollado por el equipo investigador han conseguido reducir la estancia hospitalaria media en poblaciones vulnerables de pacientes cuando se comparó con la práctica clínica habitual, aunque se requieren más datos para corroborar estos resultados en otras poblaciones. Por último, la obtención del cuestionario SHIM-e, su sencillez y excelente comprensión permiten su incorporación en futuras intervenciones.
Prevalencia, factores relacionados y complejidad farmacoterapéutica de la polifarmacia en pacientes VIH+ mayores de 50 años
(2020-12-17) Morillo Verdugo, Ramón Alejandro; Álvarez de Sotomayor Paz, María; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
En la actualidad, la infección por VIH es considerada ya como una enfermedad crónica. A este hecho ha contribuido, sustancialmente, la mayor potencia y mejor perfil de seguridad de los fármacos antirretrovirales disponibles en los últimos años, lo que ha traído aparejado un importante descenso de la mortalidad relacionada con esta patología y al fenómeno emergente del envejecimiento. En paralelo a esta cronificación se ha incrementado la presencia de comorbilidades en este tipo de pacientes, del mismo tipo, pero con mayor precocidad de aparición que en la población general. Desde hace una década, diferentes autores han puesto sobre la mesa la trascendencia del problema de la polimedicación en la población con infección por VIH, especialmente los mayores de 50 años, considerados de edad avanzada. Por otra parte, se ha hecho necesario pasar de una visión numérica cuantitativa del abordaje de la polifarmacia y la carga posológica en los pacientes, a una más cualitativa que tenga en consideración las características propias de cada tipo de medicamento ha sido un abordaje diferencial a la hora de interpretar la relación de un paciente con su farmacoterapia. Así, se ha desarrollado el índice de complejidad de la farmacoterapia (Medication Régimen Complexity Index). La atención farmacéutica al paciente VIH también ha ido evolucionando en los últimos años, desarrollándose un modelo asistencial basado en las necesidades de los pacientes, el trabajo por objetivos en relación con la farmacoterapia y el seguimiento longitudinal basado en las nuevas tecnologías. Sobre ese modelo es necesario incorporar herramientas para perfilar las actividades necesarias para cada tipo de paciente atendido. Por todo ello, el objetivo de este trabajo es identificar la prevalencia de polifarmacia en pacientes VIH+, mayores de 50 años, en tratamiento antirretroviral activo, en una cohorte de pacientes de un hospital general de especialidades. Adicionalmente, como objetivos secundarios, se plantea describir los patrones de polifarmacia y multimorbilidad más frecuentemente identificados, identificar los factores relacionados con la misma, analizar la complejidad farmacoterapéutica asociada a la polifarmacia, conocer la adherencia a la medicación prescrita (antirretroviral y concomitante) de esta población y, por último, definir el umbral del índice de complejidad de la farmacoterapia, medido por el Medication Regimen Complexity Index, como indicador cuantitativo de la presencia de polifarmacia. Para ello, se diseñó un estudio descriptivo, transversal, que abarca los pacientes VIH, mayores de 50 años, del área de gestión sanitaria Sevilla-Sur, en seguimiento en la consulta de atención farmacéutica de patologías víricas del Servicio de Farmacia. Se seleccionaron los pacientes en tratamiento activo y seguimiento por consulta de atención farmacéutica desde el 1 de enero al 31 de diciembre de 2014. Se incluyeron en el estudio variables demográficas; clínicas: comorbilidades y estilos de vida; farmacoterapéuticas: relacionadas con el TAR y con la medicación concomitante y, por último, relacionadas con la polifarmacia. Se llevó a cabo, en primer lugar, un análisis descriptivo y de frecuencias de las variables independientes y dependientes con medidas de tendencia central y dispersión. Posteriormente un Análisis univariante, donde las diferencias entre las variables cualitativas se analizaron mediante la aplicación del test de Chicuadrado y Chi-cuadrado de tendencia lineal. Para la comparación de variables cuantitativas, con test previo de normalidad de Kolmogorov-Smirnov, se aplicó la t-Student y la prueba no paramétrica de U de Mann-Whiteny en casos de distribución no normal. Con objeto de comparar el grado de complejidad farmacoterapéutica y los diferentes patrones de polifarmacia, se llevó a cabo la prueba de Kruskal-Wallis para muestras independientes. Para identificar los factores independientes asociados a la presencia de polifarmacia, se realizó, también, una regresión logística univariante. Por último, se llevó a cabo un análisis multivariante mediante regresión logística binaria, para identificar las variables explicativas relacionadas con la presencia de polifarmacia. Fueron candidatas a formar parte del modelo de regresión logística aquellas variables independientes con un valor de p< 0.25. La validez del modelo se evaluó mediante la prueba de Hosmer y Lemeshow. Para determinar el mejor valor de corte para identificar la presencia de polifarmacia se realizó un análisis de la curva ROC para calcular el área bajo la curva para los valores de complejidad farmacoterapéutica. En todas las comparaciones del análisis se consideraron diferencias significativas las estimaciones con p<0.05 de dos colas para hipótesis bilaterales y de una cola para hipótesis unilaterales. Finalmente, los resultados obtenidos determinaron que la prevalencia de polifarmacia, en pacientes VIH mayores de 50 años, fue del 56.2%. Los patrones más comunes de polifarmacia fueron el cardiovascular y el depresivo-ansiedad y de multimorbilidad el cardiometabólico y el depresivo-geriátrico. Se identificaron el sexo femenino, la prescripción de antiulcerosos y antihipertensivos y el valor del índice de complejidad como los factores relacionados con la presencia de polifarmacia en la población analizada. La adherencia fue muy elevada al tratamiento antirretroviral pero no así para la medicación concomitante. Solo una cuarta parte de los pacientes fue considerado adherente a toda la farmacoterapia prescrita. La complejidad farmacoterapéutica en la población de estudio fue muy elevada y se debió, fundamentalmente, a la aportación de los fármacos concomitante prescritos, en lugar de al tratamiento antirretroviral. La complejidad farmacoterapéutica total y la de la medicación concomitante se relacionó significativamente con los 3 elementos de valoración del índice (forma farmacéutica, posología e instrucciones) y sólo se asoció a posología e instrucciones, en el caso del tratamiento antirretroviral. Se identificó el valor umbral de 11.25 de índice de complejidad farmacoterapéutica como el que mejor se asocia a la presencia de polifarmacia. Esta información obtenida y su aplicación en la práctica diaria, podrá servir para identificar pacientes candidatos a un seguimiento más intensivo y estrecho, conseguir una atención farmacéutica individualizada y estrategias multidisciplinares y multidimensionales de optimización de la farmacoterapia.
Impacto de la aplicación de un protocolo de seguimiento farmacoterapéutico y educación terapéutica en pacientes con riesgo cardiovascular desarrollado en farmacia comunitaria
(2020-12-21) Buenavida Jurado, Pilar; Puerta Vázquez, Rocío de la; Matta Martín, María José de la; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Estudio de la acción y efectos de los antisépticos sobre la microflora bucal
(1976-11-06) Oliveras Moreno, José María; Sánchez de la Cuesta y Gutiérrez, Gabriel; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
La experiencia se basa en el tratamiento con antisepticos de lesiones tumorales de la cavidad bucal inclusiones dentarias y traumatismos del tercio medio e inferior del macizo facial. Se hacen dos grupos de enfermos desde el punto de vista bacteriologico: 1) enfermos que tenian cultivos preoperatorios con flora ssaprofitica habitual 2) enfermos que tenian cultivos preoperatorios con germenes patologicos. Despues de hacer una valoracion estadistica de los resultados se concluye que los antisepticos tienen validez pues son eficaces en enfermedades de tratamiento quirurgico y mas en concreto a las que afectan a la cavidad bucal.
Análisis comparativo de las acciones cardiacas intrínsecas del labetalol y otros bloqueantes adrenérgicos
(1984-05-14) Pérez Ojeda, Esperanza; Serrano Molina, José S.; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología
Valoración ergométrica y ecocardiográfica de la función ventricular en el uso clínico de la molsidomina
(1986-06-30) Díaz Ortuño, Francisco; Serrano Molina, José S.; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología

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