Medicina

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Estudio longitudinal del impacto del tratamiento con Kaftrio ® en pacientes con fibrosis quística en el mundo real
(2025-04-09) Román Rodríguez, Lucas; López-Campos Bodineau, José Luis; Quintana-Gallego, Esther; Medicina
En las últimas décadas, el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) ha experimentado una revolución con la introducción de moduladores de CFTR, entre los que destaca la combinación Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI). Aunque los ensayos clínicos han demostrado su eficacia en la mejora de la función pulmonar y la calidad de vida de los pacientes, la evidencia en la práctica clínica real sigue siendo limitada. Se diseñó un estudio longitudinal cuasiexperimental de cohortes ambispectivas en el que se realizó un seguimiento de pacientes con FQ mayores de 16 años y candidatos a tratamiento con ETI del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. Como objetivos principales, se evaluó la evolución de la función pulmonar y la incidencia de exacerbaciones pulmonares en pacientes con FQ tratados con ETI a lo largo de un año, comparando los resultados con el periodo previo al tratamiento. Como objetivos secundarios, se analizó la evolución de las infecciones bronquiales crónicas y el impacto del tratamiento en parámetros nutricionales, en la función hepática y pancreática endocrina, en las pruebas de imagen y en la calidad de vida de los pacientes. Por último, se evaluó la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con ETI. Nuestros resultados revelan una mejoría significativa en la función pulmonar, con un incremento más rápido en aquellos con mutaciones de función residual y más sostenido en los de función mínima. Además, se observa una reducción en la necesidad de antibioterapia y hospitalizaciones, junto con una disminución de la carga bacteriana, especialmente de Pseudomonas aeruginosa. A nivel metabólico, ETI favorece un aumento del IMC y la estabilidad de los parámetros de función pancreática, aunque no se evidencian cambios en la densidad ósea ni en las imágenes pulmonares durante el primer año. Los pacientes experimentaron una mejora en la calidad de vida, principalmente en su capacidad física y bienestar emocional. Por último, ETI presenta un perfil de seguridad favorable, con baja incidencia de efectos adversos graves y alta adherencia, aunque requiere monitorización clínica y analítica.
Mamografía con contraste. Diagnóstico de lesiones adicionales. Caracterización y rentabilidad diagnóstica
(2025-04-23) Prieto Falcón, María del Carmen; Jurado Gómez, María del Carmen; Gómez de las Heras, Cristina
El cáncer de mama(CM) es el tumor maligno más común en la mujer. La mamografía digital (MD), la ecografía y el examen físico son actualmente los métodos de detección no invasivos más utilizados para la identificación del CM y son una parte integral de los exámenes de rutina. Sin embargo, estas técnicas tienen una sensibilidad(S) y especificidad(E) limitadas para la detección y caracterización de lesiones mamarias. La S de la MD para la detección del CM varía del 63% al 98%, bajando hasta el 30-48 % en mamas densas y heterogéneas (patrón BI-RADS® C y D). La S aumenta de forma considerable (hasta 98%) en técnicas que utilizan contraste intravenoso como son la resonancia magnética (RM) y la mamografía con contraste (MC). Esto se basa en su capacidad para detectar la angiogénesis tumoral precozmente. Si bien actualmente la RM de mama con gadolinio se sigue considerando el método gold standard para la estadificación local del CM, ya se han publicado estudios a favor de la MC como alternativa a la misma, considerando resultados que determinan valores de S y E similares en ambas técnicas (S(RM: 93-97% vs MC: 91-94%), E (RM: 69-71% vs MC: 74-78%)). La MC permite una estadificación local de la lesión mamaria primaria en estudio, pudiendo establecer con precisión la estimación prequirúrgica del tamaño tumoral y detectar lesiones secundarias ipsilaterales o contralaterales no visualizadas por MD, permitiendo determinar la extensión tumoral, con resultados similares a los obtenidos con RM, sin contar con sus contraindicaciones (paciente portadora de marcapasos, dispositivos metálicos, claustrofobia...), además es más económica y presenta una mayor disponibilidad que la RM. Como inconveniente fundamental de la MC encontramos el uso de radiación ionizante. No obstante, dada la necesidad de disponer de una mamografía inicial para el estudio de la mama, se puede optar por utilizar la MC como método inicial tras la realización de ecografía mamaria a mujeres con clínica sospechosa. De este modo se obtiene una imagen de baja energía, que se considera similar a la MD, y una imagen recombinada tras la utilización del contraste yodado que aporta información funcional. Si se detectan lesiones adicionales sospechosas en la MC, se puede ampliar el estudio mediante ecografía focalizada de la zona y biopsiarlas junto con la primaria, acortando de forma significativa el tiempo para obtener un diagnóstico definitivo y, por tanto, agilizar el proceso terapéutico. Aunque en la mayoría de los casos el pronóstico final está determinado principalmente por el tamaño y el tipo histológico de la lesión tumoral principal, la detección precoz de lesiones adicionales malignas se asocia a un aumento de la supervivencia, permitiendo un tratamiento optimizado. Esto tiene especial importancia en los casos en los que aparecen focos adicionales malignos en la mama contralateral, puesto que esta mama no recibiría tratamiento local no sistémico. En este contexto, surge la idea de realizar un proyecto de investigación para una tesis doctoral, basándome en una revisión de lo publicado en la literatura y fundamentándola en un estudio retrospectivo, observacional, unicéntrico, en el que se revisan las MC realizadas en el periodo comprendido entre julio de 2017 y diciembre de 2020, valorando las características de las lesiones secundarias no detectadas en MD. La tesis se encuentra apoyada en la publicación de un libro con la Editorial Panamericana, titulado “Mamografía con contraste”, en el que se explica de forma detallada la técnica, sus utilidades, proyecciones de futuro... A título personal he realizado 3 capítulos del libro, titulados: Patología benigna, Patología maligna y Lesiones sincrónicas: significado y manejo.
Hiperlipoproteinemia a y cardiopatía isquímica
(2025-04-30) Gandullo Moro, María; Salamanca Bautista, María del Prado; Medicina
Introducción: La arteriosclerosis tiene causa multifactorial. Los lípidos son un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) muy relevante, que merece un estudio centrado en distintas moléculas más allá del colesterol LDL. Objetivos: Valorar la lipoproteína a como factor predictor independiente de cardiopatía isquémica y el punto de corte a partir del cual aumenta el riesgo de esta enfermedad. Material y métodos: Análisis retrospectivo de los pacientes a los que se les había determinado la lipoproteína a durante los años 2018-2020 en el Hospital Virgen Macarena (Sevilla). Se recogieron las características demográficas, FRCV, enfermedades cardiovasculares establecidas y tratamientos. Los pacientes se siguieron hasta Junio 2023 y se recogieron los nuevos eventos en este tiempo. Resultados: Un total de 616 pacientes fueron incluidos, de los cuales 109 (17.7%) presentaban cardiopatía isquémica. Estos últimos tenían mayor edad media, predominio masculino y una prevalencia mayor de FRCV. Un 38,5% de los pacientes con cardiopatía isquémica presentaron al menos un segundo evento durante el tiempo de seguimiento. De estos pacientes, una tercera parte tenían c-LDL fuera de objetivos terapéuticos. En el análisis multivariante fueron factores predictores independientes para cardiopatía isquémica la edad, sexo masculino, hipertensión arterial, tabaquismo y lipoproteína a >65 mg/dl (OR 1,86 (IC 1,15-2,99), p 0,011). Conclusiones: Los pacientes con cardiopatía isquémica, por su alto riesgo de nuevos eventos cardiovasculares requieren un tratamiento intensivo hipolipemiante, alcanzando los objetivos establecidos. La presencia de niveles de lipoproteína a mayores de 65 mg/dl se asoció de manera independiente con una mayor probabilidad de presentar cardiopatía isquémica.
Incidencia, factores de riesgo y pronóstico clínico y funcional de la infección de prótesis articular producida por Staphylococcus aureus tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. Estudio multicéntrico
(2025-04-07) Espíndola Gómez, Reinaldo Roney; Rodríguez-Baño, Jesús; Toro López, María Dolores del; Medicina
Incidencia, factores de riesgo y pronóstico clínico y funcional de la infección de prótesis articular producida por Staphylococcus aureus tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. Estudio multicéntrico de casos y controles. Esta tesis doctoral por compendio de artículos, analizó diferentes aspectos de las infecciones protésicas (IP) causadas por Staphylococcus aureus (SA) en una cohorte de pacientes sometidos a una artroplastia primaria de cadera y rodilla entre los años 2014 y 2016 en 19 hospitales europeos. El objetivo del primer artículo fue Identificar los factores de riesgo (FR) pre y perioperatorios asociados a la IP-SA. Además, desarrollar y validar un sistema de puntuación que permitiese la identificación de los pacientes con mayor riesgo de desarrollar una IP-SA. Para ello se utilizó una metodología de casos y controles. Se incluyeron 130 casos y 386 controles. Las variables asociadas de manera independiente con la IP-SA en el período preoperatorio fueron el sexo masculino, un índice de masa corporal >30, ser residente en un centro sociosanitario, un índice ASA de 3 o 4, la cirugía previa sobre la articulación intervenida, las lesiones de la piel y la fractura como causa de la artroplastia. En el modelo perioperatorio, las variables que se asociaron de forma independiente con la IP-SA fueron las mismas que en el modelo previo, excepto las lesiones de la piel, y se incluyeron la profilaxis antibiótica administrada fuera del periodo recomendado, el uso material protésico metálico (en comparación al cerámico), y el drenaje por la herida luego de 72 horas de la cirugía. En base a estos resultados, se desarrolló un sistema de puntuación predictivo que permite estratificar a los pacientes según su riesgo de desarrollar IP-SA, facilitando la toma de decisiones clínicas. El objetivo del segundo artículo fue definir las tasas actuales de fracaso terapéutico (FT) en las IP-SA teniendo en cuenta tanto aspectos clínicos como funcionales. Así mismo, identificar los predictores de FT de acuerdo con las diferentes estrategias quirúrgicas empleadas. El FT se definió como una variable compuesta que incluía la mortalidad relacionada con la infección, el fracaso clínico y el fracaso funcional. La tasa de FT luego del primer procedimiento quirúrgico fue del 32.8%, reduciéndose al 24.2% después de procedimientos adicionales. Las variables asociadas de forma independiente con el FT tras el primer procedimiento incluyeron un índice de Charlson ?2, hemoglobina <10 g/dL, bacteriemia, infección polimicrobiana y necesidad de desbridamientos adicionales. En el caso de DAIR, el FT también estuvo asociado con un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m² y retraso en su realización, mientras que el uso de rifampicina tuvo un efecto protector. El tercer artículo tenía como objetivo el estimar la incidencia de IP-SA, la carga de enfermedad generada por esta infección en términos de mortalidad y pérdida de función articular, y el consumo de recursos sanitarios utilizados para tratar estas infecciones. Se incluyeron 39,261 artroplastias primarias (60% de cadera, 40% de rodilla). La incidencia acumulada anual de IP-SA fue del 0,40%. Las tasas más altas IP-SA se observaron en artroplastias parciales de cadera (0,96%). La mortalidad relacionada con IP-SA fue del 7%, y la pérdida funcional severa afectó al 10,2% de los pacientes. Los pacientes que desarrollaron una IP-SA tuvieron 1,4 más de readmisiones, 25 días adicionales de hospitalización, 1,8 procedimientos quirúrgicos adicionales y 5,4 más consultas con especialistas comparados con los controles sin infección. En conclusión, esta tesis aporta nuevos conocimientos sobre la epidemiología, los factores de riesgo, los factores asociados al fracaso y el consumo de recursos sanitarios de la IP-SA tras una artroplastias de cadera y rodilla. Estos datos servirán para desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas destinadas a reducir el impacto de este tipo de infecciones.
Factores predictores de respuesta y remisión clínica de ustekinumab y vedolizumab. Desarrollo de algoritmos para la predicción de respuesta clínica a la terapia biológica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
(2025-02-04) Vías Parrado, Carmen; Argüelles Arias, Federico; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Introducción: la eficacia parcial del amplio arsenal terapéutico desarrollado para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha llevado a la necesidad de encontrar características que ayuden a predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento. Los resultados publicados hasta el momento han sido variables y la evidencia sobre el uso de modelos de aprendizaje automático basados en datos disponibles en la práctica clínica diaria para la predicción de respuesta a ustekinumab y vedolizumab sigue siendo insuficiente. Objetivos: conocer y comparar las tasas de respuesta clínica en la semana 26 y de respuesta y remisión clínica en las semanas 52 y 104 en cada grupo de tratamiento. Identificar factores predictores y desarrollar modelos de predicción de respuesta y remisión clínica a ustekinumab y vedolizumab. Material y métodos: estudio observacional, unicéntrico y retrospectivo en el que se incluyeron pacientes diagnosticados de EII tratados con ustekinumab o vedolizumab del Hospital Universitario Virgen Macarena entre enero de 2017 y diciembre de 2021. Se recogieron variables demográficas, clínicas y analíticas antes del inicio del tratamiento. Se utilizó un análisis de regresión logística para identificar variables con capacidad predictora y se emplearon metodologías de aprendizaje automático para el desarrollo de modelos predictores de respuesta a la terapia biológica. Resultados: se incluyeron un total de 228 pacientes, 136 tratados con ustekinumab y 92 con vedolizumab. Las tasas de remisión clínica a las 52 y 104 semanas en el grupo de ustekinumab fueron del 51,5% y del 45,8%, respectivamente, y del 58,7% y del 55,4% en el grupo de vedolizumab. La enfermedad de Crohn, el uso de infliximab previo, el sexo masculino y la duración de la enfermedad se relacionaron con una mayor probabilidad de respuesta a ustekinumab. El consumo de tabaco se asoció a una menor probabilidad de respuesta. Para vedolizumab, la colitis izquierda en los pacientes con colitis ulcerosa, la afectación colónica de la enfermedad de Crohn y el sexo masculino se asociaron a una respuesta positiva. Los tratamientos previos con infliximab y corticoides se relacionaron con una menor probabilidad de respuesta. La asociación de alguna manifestación extraintestinal se relacionó con una menor probabilidad de respuesta en ambos grupos de tratamiento. Los modelos predictores de respuesta clínica a las 26 y 52 semanas presentaron rendimientos adecuados (puntuación F1=0,86) utilizando 26 variables clínicas y analíticas disponibles en la práctica clínica diaria. Estos modelos permitieron conocer la influencia de un mayor número de variables en la predicción de la respuesta a la terapia biológica, destacando los parámetros analíticos relacionados con el estado nutricional del paciente (con un efecto positivo para valores altos) y la actividad inflamatoria de la enfermedad (con un efecto negativo para valores altos). Conclusiones: ustekinumab y vedolizumab son fármacos eficaces para la EII. Determinadas características clínicas y bioquímicas actúan como factores predictores de respuesta a la terapia biológica. Las metodologías de aprendizaje automático han permitido desarrollar modelos predictores de respuesta clínica a la terapia biológica con rendimientos adecuados.
Estudio hepatonutricional de una cohorte de adultos con fibrosis quística
(2025-03-12) Piñar Gutiérrez, Ana; García Luna, Pedro Pablo; Quintana-Gallego, Esther; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva producida por una mutación en el gen situado en el brazo largo del cromosoma 7 que codifica para la proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) que interviene en el paso del ion cloruro a través de las membranas celulares. Esto conlleva una alteración en la composición del sudor y del moco, con retención del mismo y taponamiento de la vía aérea, lo cual genera inflamación y predispone a la infección. El hecho de que los fluidos sean más espesos produce afectación de diversos órganos, destacando el pulmón pero también el páncreas y el hígado entre otros. Además, todas estas complicaciones asociadas predisponen al paciente a la desnutrición. Los tratamientos de la FQ han avanzado en los últimos años, lo cual ha producido un aumento de la supervivencia y un mayor número de pacientes que llegan a la edad adulta, siendo la medida de supervivencia mayor a los 50 años en países desarrollados. Esto ha hecho que los pacientes comiencen a desarrollar complicaciones nuevas relacionadas con la enfermedad pero también otras asociadas a la edad. Un ejemplo de ello es la enfermedad hepática asociada a la fibrosis quística, de la cual no disponemos actualmente de una definición o unos criterios diagnósticos claros ni tampoco de un tratamiento específico. Esto también se ve dificultado por el escaso papel de la biopsia hepática como herramienta diagnóstica en esta enfermedad. Tradicionalmente se ha pensado que sólo se desarrollaba en la infancia, pero se ha demostrado un segundo pico de incidencia en adultos, en los cuales la información sobre la enfermedad es relativamente escasa. Por otro lado, clásicamente no se ha incluido la esteatosis hepática como parte de la enfermedad. Sin embargo, dado el conocimiento apabullante sobre la enfermedad hepática metabólica y su progreso hasta estadios avanzados incluyendo el carcinoma hepatocelular, en los últimos años esto ha sido objetivo de debate y se ha hecho una llamada a la reconsideración de su relevancia. En este contexto, hemos desarrollado un estudio en pacientes adultos con FQ en el que hemos evaluado la presencia de esteatosis y fibrosis hepática mediante la elastografía por resonancia, que ha sido considerada la técnica no invasiva gold standard para evaluarlas. Además, hemos realizado a los pacientes scores predictivos y elastografía transitoria para evaluar su rentabilidad diagnóstica en comparación con el gold standard al ser técnicas más baratas y de mayor disponibilidad. Por último, les hemos realizado una valoración nutricional completa para evaluar factores nutricionales asociados a la patología hepática. La prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática en la cohorte de pacientes adultos con FQ fue del 17.8% y 14.9% respectivamente. Los factores asociados a la esteatosis hepática fueron la elevación de la fosfatasa alcalina, la resistencia a la insulina y el aumento de perímetro de cintura; los asociados a la fibrosis hepática fueron la diabetes relacionada con la fibrosis quística y la insuficiencia pancreática exocrina. La elastografía transitoria se mostró como una herramienta diagnóstica no invasiva útil en el cribado de esteatosis y fibrosis hepática en adultos con FQ. Los scores no invasivos no mostraron una adecuada rentabilidad diagnóstica de manera aislada, aunque sí que se mostraron útiles el Fatty Liver Index y el Hepamet Fibrosis Score dentro de un algoritmo de cribado de dos pasos cuando se combinaban con la elastografía transitoria. Los pacientes presentaron un adecuado nivel de IMC (con una mediana de 23.4kg/m2) pero el 47.5% cumplían criterios de desnutrición GLIM por sarcopenia. Las distintas pruebas de VMF obtuvieron resultados inconsistentes para evaluar la desnutrición en esta cohorte, siendo la más destacable la dinamometría.
Evaluación de la ecografía como herramienta diagnóstica en el Síndrome del Túnel Carpiano en comparación con los estudios de electroconducción
(2025-03-05) Murciano Casas, María de la Paz; Rodríguez-Baño, Jesús; Rodríguez-Piñero Durán, Manuel; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología
El Síndrome del Túnel del Carpo (STC) es la neuropatía compresiva de nervio periférico más frecuente con una elevada prevalencia en la población general que se estima de entre el 4 y el 6 % de la misma, lo que provoca que sea un frecuente motivo de consulta a distintos profesionales médicos generando una alta demanda de estudios electroneurográficos, considerados en la actualidad la prueba de elección en el diagnóstico de esta patología. Estas pruebas de electroconducción nerviosa son molestas para el paciente, pues suelen precisar punción con aguja, consumen un tiempo prolongado para su realización y suponen un elevado coste económico. Disponer de una técnica adicional que permitiese diagnosticar el STC de una forma rápida y económica, supondría un claro avance asistencial y una mejora en la eficiencia del sistema sanitario. En este sentido, el presente estudio pretende investigar el valor diagnóstico de la ecografía en esta entidad clínica, dado que se trata de una prueba inocua, sencilla y de fácil acceso para el médico, así como determinar los parámetros ecográficos específicos predictores de la existencia de STC en relación con el electroneurograma (ENG), intentando estandarizar un protocolo de estudio ecográfico del NM en el túnel del carpo (TC) aportando valores de referencia que determinen la presencia o no de este síndrome.
Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes oncológicos con enfermedad tromboembólica venosa aguda sistomática. Estudio casos-controles. QCA Study
(2025-03-11) Marín Barrera, Lucía; Otero Candelera, Remedios; Jara Palomares, Luis José; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
El cáncer favorece un estado de hipercoagulabilidad debido a la activación del sistema de coagulación sanguínea. Este hecho, supone un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en los pacientes oncológicos. Sabemos que la ETV influye de forma negativa sobre la morbi-mortalidad, pero desconocemos como puede impactar sobre la calidad de vida de los pacientes con cáncer ya que los estudios realizados, hasta la realización de esta tesis, han sido escasos y de baja calidad. La salud es un derecho humano básico, definido por la OMS como: el “completo estado de bienestar físico, mental y social, y no sólo la ausencia de enfermedad”, siendo la calidad de vida relacionada con la salud la percepción que tiene el paciente del efecto de su enfermedad y de la aplicación de determinados tratamientos en diversos ámbitos de su vida (concepto multidimensional y subjetivo), presentándose como uno de los objetivos máximos a alcanzar en sanidad. En la presente tesis, se propone analizar la repercusión de la ETV aguda sintomática, sobre la calidad de vida de los pacientes con cáncer mediante la administración de diferentes cuestionarios de calidad de vida: un cuestionario genérico (EQ-5D-3L), un cuestionario específico de pacientes oncológicos (EORTC QLQ-C30), un cuestionario específico para tromboembolismo pulmonar (PEmb-QoL) y otro para trombosis venosa profunda (VEINES-QOL/Sym). Al analizar los cuestionarios, encontramos diferencias estadísticamente significativas y clínicamente relevantes entre los casos frente a los controles para el cuestionario genérico de salud (EQ-5D-3L), para algunos ítems del cuestionario específico de pacientes oncológicos (EORTC QLQ-C30), a destacar entre ellos, el estado de salud global, el estado físico, funcional, social y cansancio. Todos los ítems evaluados dentro del cuestionario especifico de tromboembolismo pulmonar (PEmb-QoL), menos la frecuencia de las molestias, fueron estadísticamente significativa en los pacientes con ETV, y por último, también hubo diferencias estadísticamente significativas para el cuestionario de trombosis venosa (VEINES- QOL/Sym), tanto para el apartado de calidad de vida como de síntomas. Por otro lado, las mujeres presentaron de forma global peor calidad de vida que los hombres, así como el diagnóstico de cáncer a nivel ginecológico, digestivo o linfoma, se asocia con peor calidad de vida global y estado funcional que otras localizaciones. Por tanto, y en base a los resultados obtenidos, planteamos la necesidad y relevancia de identificar a un grupo de pacientes que presenta peor calidad de vida relacionada con ETV y cáncer. Al identificarlos (las mujeres, la propia enfermedad tromboembólica y localizaciones del cáncer a nivel ginecológico, digestivo o linfoma), se presentarían como un subgrupo más vulnerable, beneficiándose de una actuación precoz, dirigida a alcanzar una mejor calidad de vida.
Persistent Controllers as the key Model to identify permanent HIV Remission
(2025-02-07) Gasca-Capote, Carmen; Ruiz- Mateos Carmona, Ezequiel; Neukam, Karin
Elite controllers (ECs) are a heterogeneous and dynamic group regarding virological, immunological and clinical factors. Approximately 25% of ECs eventually loss virological control. This has enabled to classify ECs in two different phenotypes: persistent elite controllers (PCs), people with HIV (PWHIV) that permanently maintain virological control in the absence of antiretroviral treatment (ART); and transient elite controllers (TCs), PWHIV who eventually lost the virological control after being able to control viral replication without ART. Several studies have shown that PCs and TCs present different immunological, virological, proteomic, metabolomic and microRNA (miRNA) profiles. However, in terms of virological factors, it is essential to deeply characterize the quality of the human immunodeficiency virus (HIV) reservoirs to distinguish both phenotypes. This differentiation is key to identifying the factors that lead to HIV progression and could pave the way for new strategies in the pursuit of an HIV cure. Seventeen PCs, that have maintained virological control for a median of 25.5 [22.3-31.3] years; ten TCs with sustained viral load above the detection limit, >40 HIV RNA copies/mL, during more than one year of follow-up before losing the virological control for a median of 1.2 [0.5-1.7] years; and 41 PWHIV on ART, were included in the study. The characterization of the HIV-1 reservoir, from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), was performed using next-generation sequencing (NGS) techniques, such as full-length individual proviral sequencing (FLIP-seq), matched integration site and proviral sequencing (MIP-seq) and integration site loop amplification (ISLA). The immune footprints to broadly neutralizing antibodies (bnAbs) and to cytotoxic T-lymphocyte (CTL) escape mutations were determined by intact and defective proviral sequences. The cell-associated HIV-1 RNA levels and the thymic function were quantified by droplet digital PCR (ddPCR), from previously extracted RNA and DNA, respectively. The CD8+ T cell proliferation and HIV-specific T cell response assays were performed by multiparametric flow cytometry after stimulation with gag peptides. PCs and TCs before losing the virological control, presented significantly lower total, intact and defective proviruses compared to participants on ART. Although no significant difference was found in total and defective proviruses between PCs and TCs, the proportion of intact proviruses were significantly lower in PCs compared to TCs; indeed, the intact/defective HIV-DNA ratio was significantly higher in TCs. Moreover, non-clonally expanded intact proviruses were found in TCs, indicating a greater viral diversity in comparison to PCs. Interestingly, no genome-intact HIV-1 was detected in most of the PCs, predominantly among females. Furthermore, intact proviruses from TCs were located into permissive genic euchromatic positions and presented higher resistance to bnAbs recognition, before losing virological control, in contrast to PCs whose intact proviruses were located in centromeric satellite DNA or zinc-finger genes, both associated with heterochromatin features. Cell-associated HIV-1 RNA levels were significantly higher in TCs, and not detected in five PCs that corresponded to the participants with no intact provirus detected. Lower levels of Gag-specific T cell response polyfunctionality and higher CD8+ T cell proliferation and thymic function were found in TCs before losing virological control compared to PCs. Our findings revealed a markedly distinct intact and defective proviral reservoir, and immunological landscapes associated with the loss and maintenance of persistent spontaneous HIV-control. These results suggest the need for, and can give guidance to, the design of future research to identify a distinct proviral landscape that may be associated with the persistent control of HIV-1 without ART.
Cirugía de revascularización coronaria. Estudio comparativo de la revascularización con injertos arteriales y venosos frente a injertos arteriales múltiples
(2025-02-06) Álvarez Márquez, Emilio; Álvarez Marín, María Del Rocío; Araji Tiliani, Omar; Garnacho Montero, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Cirugía; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
INTRODUCCIÓN: La cardiopatía isquémica es una de las principales causas de morbimortalidad actuales a nivel global. Las posibilidades terapéuticas incluyen tratamiento farmacológico y revascularización endovascular o quirúrgica. El baipás con mejores resultados es el de AMI a ADA. Cuando hay múltiples lesiones coronarias es preciso realizar baipases adicionales. Tradicionalmente se realizaban con vena safena y más recientemente se han utilizado otros injertos arteriales. Hay dudas sobre los resultados de los distintos tipos de baipases sobre complicaciones y permeabilidad a largo plazo. OBJETIVOS: 1. analizar la seguridad de la revascularización coronaria arterial múltiple respecto a la mixta en término de mortalidad y complicaciones mayores hospitalarias. 2. Analizar factores que influyen en situación funcional y mortalidad a medio y largo plazo (entre 6 y 60 meses). 3. Analizar los injertos coronarios en pacientes estudiados mediante coronariografía durante el seguimiento. MATERIAL Y METODO: Estudio de cohortes retrospectivo. Pacientes intervenidos de revascularización coronaria múltiple en el Hospital Virgen Macarena entre 26/03/2009 y 31/12/2017, seguidos hasta 31/12/2022, incluidos en el Registro de cirugía cardiaca (ARIAM). 653 pacientes, 187 en el grupo R.ARTERIAL y 469 en R.MIXTA. Análisis epidemiológico: datos demográficos, factores de riesgo, sintomatología y medicación, nº de lesiones coronarias y de injertos, hemoderivados, medicación, técnicas y complicaciones postoperatorias, mortalidad hospitalaria y seguimiento extrahospitalario de situación funcional, mortalidad y análisis de coronariografía cuando se realizó. Análisis estadístico: SPSS versión 23. Análisis descriptivo, análisis univariante con Chi-cuadrado o T de Student, regresión logística binaria para análisis multivariante y método de Kaplan-Meier. CONCLUSIONES: 1) No hubo diferencias en la mortalidad hospitalaria entre los 2 grupos. 2) 20% de pacientes presentaron alguna complicación mayor, sin diferencias e.s.entre los dos grupos. 3) Ambos grupos fueron similares en cuanto a prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, sintomatología, tratamiento médico e intervencionismo coronario previos, grado NYHA, FEVI. La enfermedad de tronco fue más frecuente en el grupo R. MIXTA que también presentó mayor media de edad y mayor proporción de mujeres respecto al grupo R. ARTERIAL. 4) Los tiempos de CEC y de clampaje aórtico fueron mayores en el grupo R. MIXTA que en el R. ARTERIAL, pese a que en este grupo se realizaron más baipases por término medio que en el R. MIXTA. 5) El 75% de los pacientes tuvo alguna complicación postoperatoria. La más frecuente fue la FA de novo, en el 28,6% de enfermos. Las tasas de complicaciones fueron similares en ambos grupos salvo las arritmias ventriculares, más frecuentes en el grupo R. ARTERIAL y HTA e hipotensión, que lo fueron en el grupo R. MIXTA. 6) La mortalidad extrahospitalaria y la proporción de pacientes asintomáticos al final del seguimiento fueron similares en ambos grupos, sin diferencias e.s. Tampoco encontramos diferencias en causas de muerte entre grupos. Dos tercios de exitus fueron de causa extracardíaca. 7) La mortalidad hospitalaria aumentó significativamente en mayores de 70 años y en aquellos con complicaciones mayores, cardiovasculares (shock cardiogénico taponamiento cardiaco, arritmias ventriculares) o generales (sepsis, insuficiencia renal, ACV). 8) Los únicos factores predictores de mortalidad en los primeros 6 meses tras el alta fueron el antecedente de diabetes y el haber sufrido un IM perioperatorio. 9)Los factores que influyeron significativamente de forma individual en la mortalidad final fueron la edad superior a 70 años, la diabetes, FEVI. < 50%, y la aparición de complicaciones postoperatorias como insuficiencia cardiaca congestiva, dehiscencia esternal, ACV e insuficiencia renal aguda. En el análisis multivariante sólo la edad superior a 70 años fue significativa.
Pathogenesis of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae under different pH conditions: In vitro and in vivo analyses in clinical cohorts and mouse models
(2025-01-15) Herrera Espejo, Soraya; Cordero Matia, María Elisa; Pachón Ibáñez, María Eugenia; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Patogenesis de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae a diferentes pH urinarios. Se realizaron análisis in vitro: ensayos de susceptibilidad, curvas de letalidad, tipado del secuenciotipo, estudios de motilidad, producción de biopelículas, índices de competitividad, adherencia e invasión a células renales embriónicas humanas. Además se analizó el efecto del pH urinario in vivo en una cohorte de pacientes trasplantados renales con infecciones de tracto urinario y en un modelo murino experimental de infección de tracto urinario bajo.
Papel de la familia de proteínas Bcl2 en la enfermedad injerto contra receptor
(2024-12-19) Bejarano García, José Antonio; Pérez Simón, José Antonio; Rodríguez Gil, Alfonso; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina; Universidad de Sevilla. Departamento de Fisiología Médica y Biofísica
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es una terapia eficaz contra hemopatías malignas gracias al efecto injerto contra leucemia (EICL), donde los linfocitos del donante eliminan células tumorales residuales. Sin embargo, la enfermedad injerto contra receptor (EICR), una complicación en la que los linfocitos del donante atacan los tejidos del receptor, limita el éxito a largo plazo del alo-TPH. La EICR se relaciona con la activación y supervivencia de los linfocitos T y B del donante, donde la apoptosis juega un papel esencial en el control de estas células. En este contexto, las proteínas de la familia Bcl2, reguladoras de la vía mitocondrial intrínseca de la apoptosis, tienen un rol importante en la homeostasis inmunológica. Aunque su papel en la EICR está poco explorado, la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos se ha vinculado con una mayor severidad de la EICR, planteándola como una posible diana terapéutica. En esta tesis se evalúa el uso de Venetoclax, un inhibidor de Bcl2 aprobado para tratar ciertas hemopatías malignas, como tratamiento y profilaxis de la EICR en modelos murinos. Además, se examina el impacto de la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos del donante mediante una cepa transgénica. Los resultados muestran que Venetoclax tiene poca actividad en linfocitos T activados y aumenta la mortalidad en EICR aguda si se administra en el postrasplante inmediato. Por otro lado, la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos del donante se asocia a una menor severidad de la EICR, sin afectar el EICL a corto plazo, debido a una activación y proliferación celular reducida y menor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), necesarias para la función de los linfocitos. Estos hallazgos cuestionan el papel directo de la sobreexpresión de Bcl2 en la EICR. Además, se estudia el papel de Mcl1, otra proteína antiapoptótica, fundamental para la supervivencia y expansión de linfocitos T tras su activación. La inhibición de Mcl1 podría ser eficaz, dado que su función se solapa con la de Bcl2, y las células T activadas son menos sensibles a la inhibición de Bcl2. Se evalúa el efecto de la deleción del gen Mcl1 en linfocitos del donante, utilizando modelos murinos de EICR aguda, y se observa que su eliminación mejora significativamente la supervivencia sin comprometer la capacidad antitumoral. Estos resultados sugieren que Mcl1 es una potencial diana terapéutica para el tratamiento de la EICR.
Uso de agentes anticancerígenos como estrategia antimicrobiana para el tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos
(2024-11-18) Vila Domínguez, Andrea; Jiménez-Mejías, Manuel Enrique; Smani, Younes; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
El incremento de bacterias multirresistentes y la dificultad para encontrar tratamientos eficaces para estas infecciones representan un problema a nivel global. Entre los patógenos más preocupantes están los bacilos gramnegativos (BGNs), como Acinetobacter baumannii, y Escherichia coli. En los últimos años, la investigación y el desarrollo de nuevos antimicrobianos para combatir estos patógenos multiresistentes se ha convertido en una prioridad crítica. Debido al alto costo económico, el tiempo necesario y la baja rentabilidad asociada al desarrollo de nuevos antibióticos, sumado a la rápida aparición de resistencias, se están buscando activamente nuevas alternativas terapéuticas. Esta Tesis Doctoral se centra en un enfoque novedoso llamado "reposicionamiento de fármacos" el cual implica la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para medicamentos ya utilizados en la práctica clínica real. El objetivo principal de esta tesis fue estudiar la eficacia, así como el mecanismo de acción de los metabolitos del tamoxifeno, un fármaco anticancerígeno empleado en el tratamiento del cáncer de mama. En primer lugar, se demostró que los metabolitos del tamoxifeno eran capaces de provocar cambios en la membrana celular en A. baumannii y E. coli a través del aumento de permeabilidad, la alteración de proteínas de membrana externa, especialmente en la porina OmpW y modificaciones estructurales. Posteriormente, el estudio de un modelo bacteriano que carecía de OmpW reveló que estos microorganismos mostraban una mayor resistencia a los metabolitos del tamoxifeno. Esto sugiere que la porina OmpW juega un papel crucial en el mecanismo de acción bacteriano. Con relación a la actividad antimicrobiana de los metabolitos del tamoxifeno, se demostró que estos potenciaban el efecto de la colistina y tigeciclina en cepas clínicas de A. baumannii y E. coli en un modelo de neumonía experimental. De igual manera, se demostró que el N-desmetiltamoxifeno, metabolito mayoritario en suero murino, también presentó eficacia en la terapia combinada con colistina y tigeciclina en un modelo de neumonía experimental causado por A. baumannii y E. coli. En resumen, esta tesis doctoral proporciona nuevos conocimientos sobre el uso del tamoxifeno y sus metabolitos como una nueva estrategia para el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por cepas multirresistentes de A. baumannii y E. coli.
Seguridad, eficacia y eficiencia del tratamiento con tolvaptán, con ajuste de dosis según la osmolalidad urinaria, en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante y criterios de rápida progresión
(2024-11-21) Roca Oporto, Francisco J.; Rocha Castilla, José Luis; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Introducción Se ha demostrado que tolvaptán reduce el volumen renal y retrasa la progresión de la enfermedad en la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD). Sin embargo, actualmente no se dispone de biomarcadores para el ajuste de dosis. Nuestro objetivo es explorar la seguridad, eficacia y eficiencia de un ajuste individualizado de dosis de tolvaptán, según la Osmolalidad urinaria (OsmU), en pacientes con PQRAD y rápida progresión. Métodos Estudio de cohorte prospectivo unicéntrico de pacientes con PQRAD y criterios de rápida progresión. El tratamiento con tolvaptán se inició a dosis de 45/15 mg y se incrementó en función de la OsmU, con un límite establecido en 200 mOsm/kg. Durante el seguimiento de 3 años, se monitorizó el evento renal primario (descenso del 25% del filtrado glomerular estimado (FGe) durante el tratamiento respecto al valor basal), los eventos renales secundarios (eventos compuestos en el tiempo de quiste complicado, albuminuria, deterioro de la función renal con reducción del 25% en el valor reciproco de la creatinina sérica, hipertensión (HTA) o necesidad de ajuste hipotensor) y los efectos adversos. Se realizó un análisis de minimización de coste de la posología de ajuste de tolvaptán en base a la OsmU. Resultados Participaron 40 pacientes en el estudio. La OsmU fue inferior a 200 mOsm/kg durante todo el período del estudio y la mayoría de los pacientes solo requirieron la dosis mínima de tolvaptán (dosis media 64 (± 10) mg). No hubo ningún caso de hepatotoxicidad (0%) y se recogió una baja tasa de abandonos (5%). Durante el periodo de 3 años, la caída media anual del FGe fue de -3.05 (± 2.41) ml/min/1,73 m2 con tolvaptán y -7.71 (± 4.15)ml/min/1,73 m2 en el período anterior al tratamiento (p < 0.001), logrando una reducción de más del 50% en la disminución del FGe. El evento renal primario lo presentaron 8 pacientes (20%), con un tiempo medio hasta la aparición del evento de 31 meses [IC95% (28;34)]. Respecto a los eventos renales secundarios, lo presentaron 16 pacientes (40%) con un tiempo medio hasta la aparición del evento de 22 meses [IC95% (17;27)]. En el análisis multivariante de factores asociados a la supervivencia libre de eventos renales, se observó que el FG basal fue un factor protector para evento renal primario [HR 0.88; IC95% (0.807;0.971)] y secundario [HR 0.92; IC95% (0.871;0.969)]. Con el precio inicial de tolvaptán, el coste del tratamiento/año con dosis de 45/15mg era de 37.437€ frente a 43.428€ con dosis de 90/30mg. Comparado el coste incremental del tratamiento según la posología de OsmU con la dosis máxima de 90/30 mg, la diferencia durante los 3 años de tratamiento de nuestra cohorte habría sido de 623.003€. Conclusión El ajuste individualizado de la dosis de tolvaptán basado en OsmU en pacientes con PQRAD y rápida progresión de la enfermedad proporcionó beneficios en cuanto a la reducción del FGe, en comparación con los estudios de referencia y mostró una tasa inferior de abandonos y menos efectos secundarios. La posología de tolvaptán con ajuste de dosis según la OsmU supuso un ahorro económico que ayuda a reducir la carga económica asociada a la PQRAD.
Esfingosina-1 fosfato y su receptor en artritis reumatoide: relación con actividad, progresión del daño estructural y marcadores de metabolismo óseo
(2024-11-27) Mendoza Mendoza, Dolores Virginia; Pérez Venegas, José Javier; Vázquez Gámez, María de los Ángeles; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica que afecta, predominantemente a las articulaciones, estando implicadas múltiples citoquinas fundamentalmente, IL-1, IL-6 y TNF-alfa. Es característico también de la AR la destrucción articular producida por alteración del equilibrio formación-reabsorción ósea. Se sabe que desempeña un papel importante la interacción entre citocinas proinflamatorias (TNF, IL-6 y la IL-17) y parámetros de remodelado óseo, RANKL, la OPG, Dkk-1 y esclerostina, a favor de la reabsorción. La esfingosina-1-fosfato (S1P) es un esfingolípido de membrana con funciones bioactivas. El S1P en la AR favorece la síntesis citoquinas proinflamatorias, el aumento de reclutamiento de células mononucleares, el reclutamiento y migración de linfocitos T efectores y la disminución de linfocitos T reguladores en el foco de inflamación. S1P está implicado en el equilibrio osteblasto/ostoeclasto. En la AR, el aumento de S1P en el foco de la inflamación atrae precursores osteoclásticos y favorece su diferenciación a osteoclastos maduros con la consecuente destrucción ósea responsable de las erosiones y de la osteoporosis característica de la AR. Objetivos: Evaluar los niveles séricos de S1P y su receptor 1 (S1PR1) en la AR como marcador de actividad evaluada clínicamente y por métodos de imagen. Medir los parámetros de remodelado óseo en pacientes con AR y controles y su correlación con actividad clínica y en pruebas de imagen. Correlacionar S1P y S1PR1 con parámetros de remodelado óseo y densitométricos. Material y métodos: Se incluyeron 54 pacientes con AR, 26 con AR de inicio reciente y 28 con AR establecida y 21 controles sanos. Se recogieron datos clínicos, de laboratorio y DAS28 PCR. Se determinaron niveles séricos de S1P, S1PR1 y de parámetros de remodelado óseo, RANKL, OPG, RANKL/OPG y Esclerostina (ESC) mediante ELISA. Se realizó eco-doppler y RM de manos y pies según protocolo EULAR/OMERACT y densitometría. Se realizó análisis estadístico mediante SPSS.22. El estudio fue aprobado por el Comité Ético del HUV Macarena. Resultados: El 87% de las AR (n 47) eran mujeres, con una edad media de 52 años +/-13,1 y mayoritariamente seropositivas (83%). El DAS28 medio fue de 3,17 +/- 1,51. Los niveles de S1P y de S1PR1 fueron superiores en el grupo total de AR y en el subgrupo de AR establecida frente a los controles. No se relacionaron con la actividad medida por DAS28 PCR, pero sí, los niveles de S1PR1 con menor actividad Doppler. La ESC estaba más elevada en los pacientes con AR respecto a los controles. Ningún parámetro de remodelado óseo se correlacionó con la actividad clínica, sin embargo, los niveles de RANKL y RANKL/OPG se asociaron con la actividad en ecografía y RM, ESC con mayor actividad ecográfica y OPG con menor actividad en eco-doppler. Los niveles de S1P y S1PR1 correlacionaron de manera positiva con la ESC y el cociente RANKL/OPG y los niveles de S1PR1 de manera negativa con OPG y con el TBS. Conclusiones: Los niveles plasmáticos de S1P y S1PR1 están más elevados en pacientes con AR. No encontramos correlación con la actividad clínica evaluada por DAS28 PCR, pero si, niveles más elevados de S1PR1 en los pacientes con menor actividad ecográfica en el grupo total de AR y en AR establecida. Los niveles de ESC fueron superiores en los pacientes con AR respecto a los controles y aunque ninguno de ellos se correlacionó con la actividad por DAS28, esclerostina y RANKL se correlacionaron con actividad en eco-doppler y RANKL con actividad en RM Los niveles de S1P y S1PR1 se correlacionaron de manera positiva con parámetros de reabsorción ósea y S1PR1 de manera negativa con parámetros de formación ósea y con el TBS. El bloqueo del S1P podría ser una potencial diana terapéutica para frenar actividad, evitar erosiones y pérdida de masa ósea en AR, aunque son necesarios más estudios para poder confirmar el papel diagnóstico y pronóstico de S1P y S1PR1.
Análisis de las causas de discontinuación del tratamiento antirretroviral en una cohorte de práctica clínica real entre 2010-2021
(2024-11-22) Contreras Macías, Enrique; Pineda Vergara, Juan Antonio; Gutiérrez Pizarraya, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
La investigación aborda la evolución de la terapia antirretroviral (TAR) en personas que viven con VIH, destacando cómo los avances en esta terapia han mejorado el control inmunovirológico y transformado la infección en una enfermedad crónica. Esto ha aumentado la esperanza de vida de esta población, pero también ha llevado al envejecimiento de los pacientes y al desarrollo de comorbilidades relacionadas con la edad, que tienden a manifestarse más temprano que en la población general. El envejecimiento de los pacientes con VIH ha resultado en un incremento de la polifarmacia, especialmente en aquellos mayores de 50 años, lo que introduce riesgos como interacciones farmacológicas y falta de adherencia al tratamiento. En las primeras etapas de la TAR, las discontinuaciones se debían principalmente a los efectos adversos de los medicamentos. Sin embargo, los nuevos antirretrovirales presentan mejores perfiles de eficacia y seguridad, lo que ha reducido los efectos adversos y simplificado las pautas posológicas, mejorando la adherencia del paciente. Este cambio ha provocado que la principal causa de discontinuación de la TAR hacia la optimización dfarmacoterapéutica para mejorar los resultados en salud. El estudio tiene como objetivo principal identificar las causas de discontinuación del TAR en una cohorte durante el período 2010-2021. Entre los objetivos secundarios se encuentran determinar anualmente las causas de discontinuación, la tasa de discontinuación por paciente-año, así como identificar los fármacos y familias más asociados a las discontinuaciones y el tiempo en el que estas ocurren. Se realizó un estudio de cohortes unicéntrico que incluyó a personas con VIH mayores de 18 años bajo seguimiento en una consulta de atención farmacéutica de patologías víricas. Se incluyeron tanto pacientes en TAR activo antes del inicio del estudio como pacientes naïve diagnosticados durante el período analizado, con seguimiento desde el 1-1-2010 hasta 31-12-2021. La variable principal fue el tiempo hasta la discontinuación del TAR, mientras que las variables secundarias incluyeron causas y plazos de discontinuación, junto con factores demográficos, clínicos y de medicación concomitante. El análisis estadístico comenzó con un análisis descriptivo utilizando medidas de tendencia central y dispersión. Se realizaron pruebas univariantes y bivariantes para comparaciones entre variables. Además, se utilizaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para analizar el tiempo hasta la discontinuación del TAR y se realizó una regresión de Cox para identificar predictores de discontinuación. Las variables significativas en el análisis bivariante fueron incorporadas en un análisis multivariante. Durante el período analizado, se registraron 1386 discontinuaciones de TAR. Inicialmente, la mayoría de las discontinuaciones se debieron a efectos adversos, pero hacia el final del estudio, la optimización farmacoterapéutica fue la causa predominante, representando el 66.7% de las discontinuaciones en 2021. La tasa de discontinuación anual mostró una tendencia ligeramente ascendente. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, especialmente efavirenz y rilpivirina, fueron los fármacos más asociados a las discontinuaciones. La mediana de persistencia del tratamiento fue superior a tres años, con una mayor prevalencia de discontinuaciones a largo plazo (>1 año). Se identificaron como factores de riesgo para la discontinuación la edad mayor de 50 años y el uso de regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. Los resultados reflejan un cambio en el perfil del paciente con VIH, con un incremento en la edad y la aparición de comorbilidades relacionadas con la edad, lo que ha llevado a un aumento de la polifarmacia y la complejidad del tratamiento. La atención al paciente con VIH ha evolucionado hacia una optimización farmacoterapéutica, buscando mejorar los resultados en salud.
Estudio pronóstico de las bacteriemias: impacto del tratamiento dirigido precoz, desarrollo y validación de un sistema de puntuación predictivo y validación externa de otras escalas predictivas
(2024-10-15) De la Rosa Riestra, Sandra; Rodríguez-Baño, Jesús; López-Cortés, Luis E.; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Esta tesis está organizada en tres capítulos en los que se evalúan distintos aspectos relevantes en el manejo de las bacteriemias. Está desarrollada en la cohorte PROBAC (prospectiva, española, multicéntrica, de adultos con bacteriemias clínicamente significativas). En el primer capítulo, se evalúa el efecto que tiene en la mortalidad la precocidad en el inicio del tratamiento antibiótico activo en la fase dirigida, hallando una relación directa entre la mortalidad y el retraso del inicio del tratamiento. En el segundo capítulo, se desarrolla un modelo predictivo de mortalidad en pacientes con bacteriemias por cualquier etiología y lugar de adquisición y se realiza una validación interna del modelo. Por último, en el tercer capítulo, se realiza una validación externa de cuatro escalas ampliamente utilizadas (Charlson, Pitt, INCREMENT-EBL y BSIMRS), para evaluar la capacidad para predecir mortalidad en pacientes con bacteriemias de cada una de ellas.
Modelo pronóstico y de predicción de mortalidad para pacientes pluripatológicos en Atención Primaria en Andalucia: Índice Profund-Rural
(2024-10-07) Catalina Moñino, María de la Luz; Pascual de la Pisa, Beatriz; Ollero Baturone, Manuel; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Objetivos: Desarrollar una herramienta con capacidad de predicción pronóstica vital al año y a los dos años, para pacientes pluripatológicos en Atención Primaria de Andalucía (índice PROFUND-Rural). Metodología: Diseño: Estudio descriptivo longitudinal prospectivo multicéntrico de seguimiento a uno y dos años de una cohorte de pacientes pluripatológicos. Ámbito: Atención Primaria en centros de salud de zona rural o con necesidades de transformación social. El índice PROFUND-Rural se diseñó con variables sociodemográficas, clínicas y de valoración integral asociados a la mortalidad. Para la puntuación de cada uno de los ítems incluidos se utilizó la OR (exp (B)) con los intervalos de confianza del 95%. Los puntos que se asignaron a cada ítem resultaron de la división de su coeficiente beta entre el coeficiente beta menor del modelo, redondeando al número entero más cercano. A cada paciente se le asignó un índice de riesgo (suma de las puntuaciones de todos los factores), y la cohorte se dividió en cuartiles según los índices de riesgo. La precisión del índice PROFUND-Rural se determinó mediante técnicas de calibración y de discriminación (área bajo la curva ROC). Resultados: Se diseñó el índice PROFUND-RURAL al año: Características Odds Ratio (IC) /P Índice PROFUND-RURAL Demográficas. Mayor o igual 85 años 1,701 (1,110-2,606) /0,015 3 Variables cognitivas-funcionales. Escala Lawton menor 3 3,766(2,357-6,017) / 0,000 7 Variables clínicas. Categoría B Clase funcional III-IV de la NYHA y/o mMRC Fase metástasis Hemoglobina menor 10 g/dL 1,748 (1,163-2,628) / 0,007 1,642 (1,081-2,495) / 0,020 5,458 (2,150-13,854) / 0,000 1,971 (1,119-3,471) / 0,019 3 3 10 4 Variables calidad de vida. Estar muy ansioso o deprimido 1,719 (1,052-2,809) / 0,030 3 Total, de parámetros que puntúan = 7 33 puntos Se realizó el índice PROFUND-RURAL a los dos años del seguimiento: Características Odds Ratio (IC) / P Índice PROFUND-RURAL Demográficas. Mayor o igual 85 años 1,735 (1,106-2,724) / 0,017 3 Variables cognitivas-funcionales- sociodemográficas. Relaciones sociales según la Escala de Gijón 1,645 (1,035-2,612) / 0,035 3 Variables clínicas. Categoría E Clase funcional III-IV de la NYHA y/o mMRC 1,568 (1,001-2,455) / 0,049 1,847 (1,171-2,911) / 0,008 3 4 Total, de parámetros que puntúan = 4 0-13 puntos El índice PROFUND-Rural mantenía su calibración en cuartiles con buen poder predictivo (un área bajo la curva ROC de 0,750 con IC 95% de 0,708 hasta 0,792 y un valor de p de 0,000) y de precisión (test de Hosmer y Lemeshow con un valor de p=0,22) con riesgo de muerte al año, siendo para el primer cuartil (menos de 3 puntos) del 4%, segundo cuartil (3 a 7 puntos) del 10%, tercer cuartil (8 a 13 puntos) del 23,2% y cuarto cuartil (mayor de 13 puntos) del 45%. Suponiendo un riesgo de muerte a los dos años, existía una modificación del riesgo siendo para el primer cuartil (menos de 3 puntos) del 5,7%, segundo cuartil (de 3 a 4 puntos) del 9,8%, tercer cuartil (de 5 a 7 puntos) del 16,5% y cuarto cuartil (mayor de 7 puntos) del 26,3% con un mal poder predictivo (área bajo la curva de ROC de 0,666 con IC 95% de 0,612 hasta 0,721 y un valor de p de 0,000; y una buena calibración con un test de Hosmer y Lemeshow con un valor de p=0,93. Conclusiones: Los pacientes pluripatológicos de Atención Primaria en Andalucía que pertenecen al ámbito rural y zona de transformación social presentaron una mortalidad al año y a los dos años del 18,4% y 13,7%, respectivamente y precisaron menos consumo de recursos sanitarios medidos como ingresos hospitalarios. Se diseñó el índice PROFUND-Rural que demostró ser más preciso, tanto al año como a los dos años, que el índice de Charlson, el índice PROFUND hospitalario y el índice PROFUND-AP en la predicción de la mortalidad, pues mostraba un mejor poder de discriminación y mayor calibración.
Estudio de prevalencia de comorbilidades metabólicas en pacientes con Enfermedad de Cushing Curada o activa
(2024-09-20) Remón Ruiz, Pablo Jesús; Soto Moreno, Alfonso Manuel; Cano González, David A.; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
La Enfermedad de Cushing es una enfermedad rara que se caracteriza por un hipercortisolismo producido por un tumor hipofisario y que secunda un síndrome clínico conocido como Síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing está compuesto por una serie de características clínicas características como la obesidad central, las estrías rojo-vinosas o la plétora facial y otras características asociadas al hipercortisolismo pero que no son completamente específicas del síndrome, como el síndrome metabólico, la Diabetes Mellitus tipo 2, la Hipertensión Arterial o la osteoporosis. Actualmente, conocemos que la mortalidad en pacientes con Enfermedad de Cushing está aumentada con respecto a la población general, incluso en pacientes controlados, aunque se desconocen completamente las causas de este exceso. Distintos estudios han observado que la persistencia de comorbilidades metabólicas tras la curación y a largo plazo puede ser un factor clave que lo explique. El hígado es un órgano fundamental implicado en las comorbilidades metabólicas. De forma clásica, la esteatosis hepática se ha asociado a Síndrome de Cushing, pero el único estudio que estudió su prevalencia la determinó en el 20%. Teniendo en cuenta el efecto sinérgico entre el síndrome metabólico y la enfermedad hepática metabólica, y su asociación con un patrón de inflamación crónica, es hipotetizable que la enfermedad hepática metabólica esté presente en los pacientes con EC y que pueda ser un factor relevante a la hora de predecir la persistencia de comorbilidades. Por ello, hemos desarrollado un estudio en pacientes con Enfermedad de Cushing en seguimiento (con enfermedad curada o activa) con objetivo de determinar la prevalencia de secuelas metabólicas, específicamente la prevalencia de EHmet y el perfil de adipoquinas y marcadores inflamatorios. Además, se procedió a comparar estas mismas variables entre pacientes curados y pacientes con enfermedad activa. Finalmente, con objetivo de valorar si la prevalencia de EHmet es superior con respecto a la población general, se procedió a comparar la prevalencia de EHmet con una población sana, controlándose por edad, sexo e índice de masa corporal. En cuanto a prevalencia de comorbilidades metabólicas, se observó que la prevalencia de DM2 fue del 25.3%, de HTA del 51.52%, de dislipemia del 49.5%. De forma comparativa, se observó que la prevalencia de DM2 fue superior entre los pacientes no curados (19.5% Vs 45.5%, p=0.013), sin observarse diferencias significativas en el resto de variables estudiadas. En cuanto a la prevalencia de EHmet, se observó una elevada prevalencia de esteatosis hepática según elastografía de transición, entre el 37.3-55.9% con una prevalencia estimada de esteatosis severa del 35.6%, la prevalencia de fibrosis hepática fue del 6.8%, comparando entre pacientes curados y no curados, observamos que los pacientes no curados presentaban un mayor CAP (241 Vs 286 db/m, p=0.026), aunque no se observaron diferencias en el grado de fibrosis hepática entre los dos grupos, de forma consistente, en la comparación con una población sana pareada por edad, sexo e IMC se observó que los pacientes con EC presentaban más esteatosis hepática con diferencias significativas con respecto a CAP (210 Vs 265 dB/m, p=5.08e-4) y con un mayor grado de esteatosis hepática severa (14% Vs 35.6%, p=0.022) y no se observaron diferencias con respecto a fibrosis hepática. Finalmente, en cuanto al estudio de marcadores inflamatorios, la adiponectina se observó más descendida entre los pacientes con EC no curada (8.24 Vs 5.25 µg/mL, p=0.047). Y en asociación con la EHmet, tanto la leptina (p=0.018) como la adiponectina (p=0.02) se correlacionaron con el CAP y con la esteatosis hepática.
Understanding the Factors behind the immunological non-Response in People with HIV-1
(2024-09-13) Muñoz Muela, Esperanza; López Cortes, Luis Fernando; Gutiérrez Valencia, Alicia; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
HIV-1 infection has experienced significant advances over the four decades since its emergence and yet it is still a pandemic that has caused around 40 million deaths and has no cure. It has evolved from a death sentence to a chronic manageable disease with antiretroviral treatment able to control viral replication, reducing acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and mortality. However, non-AIDS events remain a public health concern. These comorbidities are related to immune recovery, determined by CD4+ T-cell count. They are especially relevant in 15-30% of people living with HIV-1 (PHIV) who experience poor immune recovery, known as immunological non-responders (INR). The factors contributing to the INR condition are multifaceted and, despite being incompletely elucidated, several of them have been proposed, including anti-CD4 immunoglobulin G (IgG)-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and chronic immune activation and inflammation (cIA/I). The role of ADCC in CD4+ T-cell depletion is controversial, whereas cIA/I are considered one of the main factors behind poor immune recovery. cIA/I are also multifactorial, and its underlying mechanisms are widely studied, among which HIV-1 persistence and immunometabolic alterations are showing promising results. Our research aimed to enhance the understanding of the INR condition, focusing on the study of ADCC induced by anti-CD4 IgG and cIA/I-related factors as contributors to poor immune recovery. We have found no CD4+ T-cell death associated with ADCC triggered by autologous anti-CD4 IgG. Despite detecting these autoantibodies in PHIV, they do not appear to be pathological, as they are not disrupting immune recovery in INR by this mechanism. On the other hand, our results confirm cIA/I as a cause of the INR condition, where the HIV-1 reservoir and the metabolism of monocytes and CD4+ T cells play a key role, also being related to T-cell exhaustion. Both cell types harbor increased levels of cell-associated HIV-1-DNA (HIV-DNA) and intact proviruses in INR, with higher amounts of cell-associated HIV-1-RNA (HIV-RNA) in monocytes. The size of the HIV-1 reservoir is related to cIA/I and even to T-cell exhaustion; these associations are attributed to HIV-DNA in CD4+ T cells and to HIV-RNA in the case of monocytes. Such two cell populations, CD4+ T cells and monocytes, belong to distinct lineages with inherent differences, including their bioenergetic profile. Nevertheless, several metabolic alterations observed in INR, mainly related to mitochondrial impairment, are common and consistently associated with immune recovery, cIA/I, and cell exhaustion. All this supports the idea of the HIV-1 reservoir in both CD4+ T cells and monocytes, along with their immunometabolism, as crucial factors in cIA/I. HIV-1 reservoir, immunometabolism, cIA/I, and cell exhaustion are interconnected factors involved in the complex phenomenon of poor immune recovery that mutually reinforce each other, complicating the INR condition. Overall, this thesis enhances our understanding of the factors associated with poor immune recovery in PHIV. It provides a groundwork for future research efforts to develop more effective and personalized therapeutic strategies for INR, to improve the quality of life of PHIV with the ultimate goal of achieving a cure.

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