Medicina

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168 intervenciones de desprendimiento de retina: la exploración clínica en la indicación quirúrgica y en los resultados
(1972-05-10) Ortiz García, Ramón; Piñero Carrión, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Históricamente, el tratamiento del Desprendimiento de Retina puede ser dividido en dos épocas: la anterior a Gonin y otra después de Gonin. En los años en que Gonin (1925-1928) hablo de una técnica operatoria para la oclusión de los desgarros y agujeros retinianos por la formación de una adhesión coriorretiniana, había poca o ninguna esperanza de tratamiento feliz. Como suele ocurrir en estas circunstacnias, un gran número de métodos ha sido propuesto; cada uno tenía su época de moda y todos pasaban por fases alternativas de entusiasmo y desilusión. Los métodos de tratamiento médico consistían fundamentalmente en el reposo. Después que fue invocado originalmente por Stellwag (1861) y Donders (1866) se sabe que esto era completamente esencial en el tratamiento del Desprendimiento de Retina, fuese o no acompañado de medidas quirúrgicas; y por reposo se entiende la inmovilidad tan completa como sea posible (de los ojos y del cuerpo), admitiendo que no es tarea fácil, especialmente cuando se prolonga durante un período dilatado de tiempo. La posición de decúbito era importante. Inmovilidad absoluta con la cabeza entre bolsas de arena era la posición favorita adoptada. Si era posible se elegía una posición adecuada en dependencia con la localización del desprendimiento: Si era inferior se adoptaba la posición de Fowler; si era lateral, el enfermo se tendía hacia ese lado; si era posterior, se tendía el paciente en posición de Trandelenburg. La inmovilidad de los ojos era considerada de mayor importancia que la inmovilidad del cuerpo, y se consideraba esencial mantener oclusión bilateral. Todo esto era favorecido manteniendo constantemente los ojos atropinizados. Oclusión Compresiva, durante varias semanas combinadas con reposo fue el tratamiento invocada por Samelsohn (1875), sugerencia que fue seguida por mucos clínicos con diversos grados de variaciones, y superando las dificultades mecánicas de aplicar una presión uniforme al globo, por el uso de un molde plástico que se adapta al ojo y los rebordes orbitarios, distintos para cada individuo. Algunas veces se añadía a esto una dieta que favoreciese la absorción del líquido subrretiniano; Marx habla en 1922 de una dieta exenta de sal. Diaforesis con baños de aire caliente. Todo esto se encuentra ahora en desuso. Métodos quirúrgicos de tratamiento. Mientras muchos cayeron en desuso por mucho tiempo, es significativo que otros muchos han sido últimamente actualizados por favorecer la formación de adherencias corio-rretinianas. 1) La evacuación de líquido subrretiniano era intentada para establecer un drenaje temporal o permanente. a) El drenaje temporal fue ensayado primero por James Ware (1805) que llevó a cabo una punctura escleral con un cuchillete; más tarde, von Graefe (1863) extendió esta intervención. El termo-cauterio como sistema de punctura fue introducido por G. Martín (1881) y por Wecker y Masselon. b) El drenaje permanente fue muy empleado especialmente en el periodo inicial por Wecker (1872). La introducción de la trepanación de Elliot para la operación de glaucoma renovó desterradas porque la consecuencia invariable era la infección que llevaba a la pérdida del ojo. c) Las inyecciones subconjuntivales han sido invocadas como un sistema de drenaje del líquido subrretiniano por efecto de la presión osmótica. A este propósito se sugirió por Grossmann (1883) y luego se popularizó por Mellinger (1896) el uso de soluciones salinas hipertónicas; numerosos autores han continuado el uso de estas soluciones variando la concentración desde el 1 al 30%; otros han efectuado las inyecciones debajo de la cápsula de Tenon. El cloruro sódico era combinado con oxicianuro de mercurio por Ramsay (1906) y con Dionina por Tristanio (1922) para hacer la reacción más intensa. 2) La formación de adhesión coriorretiniana sin especial referencia al cierre de un agujero retiniano como se practicaba originariamente, era igualmente ineficaz. Se han intentado todo tipo de “retinopexia”… cauterización superficial, punctura con el cauterio; aplicación del cauterio directamente sobre la coroides después de disecar un colgajo de esclera. 3) La ruptura de las bandas de tracción del vítreo fue intentada ya por Deutschmann (1895). 4) Una reducción de la capacidad del ojo con intención de aproximar la retina desprendida a la coroides fue ya intentada por Muller en 1903, basándose en la teoría de von Graefe de que la causa de un Desprendimiento de Retina era un aumento de volumen del ojo en la miopía. La operación es modificada por von Blaskovics (1912); Török (1920) escribe un trabajo de 50 operaciones de este tipo. 5) La elevación de la presión intraocular fue propuesta con la esperanza de que la retina por este sistema se reaplicaría, siendo la técnica más popular de este tipo la llevada a cabo por Lagrange en 1912: después de disecar un colgajo de conjuntiva junto al limbo, se hacia un triple fila de cauterizaciones; posteriormente se ponía una inyección en la cámara anterior de alguna substancia que saliese con dificultad (vítreo, glicerina, gelatina, etc…). 6) El aumento del volumen de vítreo con el fin de empujar directamente la retina hacia atrás sobre la coroides fue intentado con inyecciones de diversas substancias en la cavidad del vítreo (vítreo de conejo, líquido cerebro-espinal, líquido subrretianiano, parafina, gelatina, solución de proteínas, aire, etc…). 7) la técnica heroica de suturar la misma retina fue practicada por E. Meyer (1871), mientras que el intento de suturar la retina a la coroides fue hecho por Galezowski (1890). La demostración desde Gonin de que la causa de un Desprendimiento de Retina asociado con un agujero retiniano depende de la obliteración de la perforación por el “sellado” a la coroides, ha revolucionado las técnicas quirúrgicas por completo: 1) Obliteración del desgarro por transfixión, sugerida por Gonin (1919-1921). 2) Cauterización química de la coroides, utilizada por Guist (1931). Adopta la técnica de Schoeler (1889) y cauterizada la coroides por contacto con una barra de potasa caústica en algunas zonas que han sido previamente expuestas por trepanación de la esclera. 3) Diatermia: La cauterización de la superficie escleral sobre la región del agujero en la retina provoca una reacción exudativa coroidea con la subsiguiente evacuación del líquido subrretiniano. Es descrita y practicada con éxito por Weve (1930) y por Larsson (1930-1932). Safär (1932) en su técnica de puncturas múltiples simultáneas, rodea el desgarro de la retina con una barrera de aplicaciones diatérmicas. La técnica heroica de diatermia intraocular para cerrar un agujero de la retina muscular o próximo a ella, era practicada por Dellaporta (1954) introduciendo por la pars plana una aguja aislada excepto por su punta. 4) En un intento de conseguir una acción más delicada y menos traumática de “sellar” el agujero, se recurrió a la electrolisis. 5) La fotocoagulación de un agujerp retiniano fue intentada primero por la acción de la luz soplar produciendo una quemadura en la retina, cuanto la lesión estaba en el polo posterior (Morón Salas y Meyer Schwickerath). 6) La Criocirugía como medio de provocar una coroiditis adhesiva fue introducida por Deutshmann (1933) y por Bietti (1933-34). 7) El acortamiento de la esclera como medio de reducir el volumen del globo es sugerido inicialmente por L. Müller (1903) e impulsado por Lindner (1934-1949). 8) La identación o bucle escleral como una intervención de cerclaje en un intento de acercar la retina a la coroides en la región del desgarro, mientras que el cierre y adhesión se intentaba por otros medios (diatermia, fotocoagulación etc…) es introducida por Jess (1937). La idea fue satisfactoriamente explotada por Custodis (1951-56), quien suturó un implante de poliviol a la esclera con este propósito, siendo asegurada la adherencia coriorretiniana por la diatermia. Schepens (1953-54) en su “scleral bucklin” colocaba un tubo de polietileno en el surco de una esclerotomía lamelar. Posteriormente Schepens y sus colaboradores (1960) y Lincoff y sus colegas (1965) usan la esponja de silicona. El sistema más drástico introducido por Schepens (1957) es el de su tubo circular de polietileno en la región ecuatorial, que ha sido substituido últimamente por la goma de silicona por provocar menos infecciones. Esta operación de cerclaje estaba muy simplificada por Grignolo (1956) y Arruga (1957-1958), que utilizaban el Supramid alrededor del globo próximo al ecuador. 9) La aproximación de la coroides a la retina ha sido un nuevo intento técnico: R. Smith (1952) inyectaba aire en el espacio supracoroidea; Strampelli Bauer (1966) inyectaba fibrina coagulada por la adición de protombina. 10) Cibis (1965) cortaba las bridas y membranas de vítreo en casos de retracción masiva con pliegues fijos de la retina.
Ablación con catéter mediante radiofrecuencia en pacientes con vías accesorias auriculoventriculares
(1995-06-27) Burgos Cornejo, José; Cruz Fernández, José María; Pedrote Martínez, Alonso; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Las VAcc A-V son frecuentes en la población general, originándose el síndrome de preexcitación cuando una zona del corazón es activada de forma más precoz que las restantes cuya activación se produce a través del SEC. El síndrome de WPW es la variedad más frecuente de preexcitación y se caracteriza por alteraciones electrocardiográficas y episodios de taquicardias supraventriculares, por mecanismos de reentradas a través de estas VAcc. En otras ocasiones no se objetivan las alteraciones de la preexcitación ventricular en el ECG, ya que las VAcc sólo conducen en sentido retrógrado, y al ser el trazado normal se denomina vías ocultas; no obstante, estos pacientes presentan también episodios de taquicardias supraventriculares por reentradas. Estas taquicardias por reentradas debidas a la presencia de VAcc constituyen la principal sintomatología de estos pacientes. Se han empleado para su control y prevención diversos fármacos antiarritmicos y cuando no se conseguía su objetivo se recurría, en pacientes muy sintomáticos, a la interrupción de la VAcc mediante cirugía. En los últimos años ha surgido la técnica que permite la realización por vía subcutánea de la ablación mediante RDF de la VAcc. Esta nueva alternativa terapéutica que permite la interrupción de la conducción a través de la VAcc, mediante el calor generado, está constituyendo una opción eficaz para el control de las taquicardias. El objetivo del presente trabajo de investigación ha sido determinar si algunos factores clínicos, electrofisiológicos o técnicos pudieran predecir los resultados que vamos a obtener en nuestros pacientes al aplicarles la RDF. También hemos realizado una aproximación al coste económico de esta nueva técnica y su comparación con el coste originado habitualmente durante el curso clínico evolutivo de estos pacientes. Material y Método. Hemos estudiado los primeros 50 pacientes sometidos a ablación mediante RDF de las VAcc A-V, en el Hospital “Virgen del Rocío”. Todos presentaron síntomas relacionados con taquicardias supraventriculares, sin posibilidad de control con fármacos antiarritmicos. Las ablaciones fueron efectuadas desde Febrero de 1993 a Julio de 1994. Se recogieron datos clínicos (edad, sexo, sintomatología, tipos de taquicardias presentadas, fármacos antiarritmicos empleados y la posible asociación con algún tipo de cardiopatía), características electrofisiológicas (número y localización de las VAcc, tipo de conducción a través de ellas y las taquicardias aparecidas durante el EEF) y aspectos técnicos (tiempo de fluoroscopia y total del procedimiento, cantidad de energía de RDF requerida, posibles vías de abordaje, tolerancia de los pacientes al procedimiento y curva de aprendizaje). Referente al coste económico se contabilizaron los gastos previos a la ablación originados durante su evolución (fármacos antiarritmicos, necesidades de hospitalización, etc) y los costes directamente relacionados con la ablación y posterior seguimiento (hospitalización, electrocatéteres, etc). Todos estos datos se relacionaron con el resultado final de éxito (Grupo A) y fracaso (Grupo B). cuando fue de utilidad también se correlacionaron con los resultados iniciales tras el procedimiento. El seguimiento total medio fue de 20,79 meses/paciente. Resultados. En nuestro medio la ablación mediante RDF de las VAcc A-V ha mostrado ser una técnica útil, con éxitos en el 72%, con escasas complicaciones y sin mortalidad. No hemos encontrado datos clínicos ni características electrofisiológicas predictoras del resultado final. Desde el punto de vista técnico, parece lógico que los procedimientos seguidos de éxito presentaran un significativo menor tiempo de fluoroscopia, de número de aplicaciones y de energía total de RDF, así como de duración total del procedimiento (todos ellos con p<0,001). La curva de aprendizaje mejoró los resultados iniciales de la ablación conforme se adquiría una mayor experiencia, aunque no alcanzó significación estadística (p = 0,14). La experiencia redujo de forma estadísticamente significativa los tiempos requeridos de fluoroscopia (p = 0,004) y la duración media total de la ablación (p = 0,005). Hubo recidiva de la conducción a través de la VAcc en 4 pacientes (8%), sin diferencias desde el punto de vista clínico, electrofisiológico ni técnico con respecto a los 32 pacientes que re recidivaron. En 8 pacientes, 2 de ellos tras recidiva, se repitió el procedimiento de ablación, obteniéndose éxito en 4 de ellos (50%). Antes de la ablación, durante el curso evolutivo clínico, el mayor coste económico de los pacientes correspondió al consumo de fármacos antiarritmicos (42,92%), seguido de los debidos a ingresos hospitalarios. Durante la ablación y seguimiento, el mayor coste económico es el generado en el propio gabinete de electrofisiología durante el estudio diagnóstico seguido de ablación (81,7%) y dentro de éste concepto los electrocatéteres de un solo uso representan el 70,36%. El coste económico medio por paciente debido a la ablación y seguimiento es muy similar, según nuestros resultados, al coste previo total generado por cada uno de estos pacientes cuya sintomatología alcanza un tiempo medio de 14,31 años. Sus cifras fueron 1.037.793 vs 1.058.956 pesetas (p = NS) Conclusiones. 1. La ablación con RDF es una técnica nueva, muy útil para el tratamiento de los pacientes con VAcc. 2. Es una técnica segura, con escasa tasa de complicaciones, bien tolerada y sin mortalidad. 3. Existen escasos predictores de sus resultados de éxito y fracaso: A) Predictores clínicos. - Los resultados finales de la ablación en nuestros pacientes no estuvieron condicionados por la edad ni el sexo. - El tipo y la duración de la sintomatología no condicionaron los resultados. - Tampoco condicionaron los resultados las clases de taquicardias clínicas presentadas por los pacientes, los fármacos empleados para su tratamiento, ni el tiempo durante el cual estos fueron utilizados. - Los resultados no fueron influidos por la existencia o no de cardiopatía orgánica asociada. B) Predictores electrofisiológicos. - Los resultados de los procedimientos de ablación no se relacionaron con la localización de las VAcc ni con el tipo de conducción a través de ellas. - Tampoco influenciaron los resultados los diversos tipos de taquicardias desencadenadas durante el EEF. C) Aspectos técnicos predictores de resultados. - Lógicamente, en los pacientes en que se obtuvo éxito con la ablación se acortaron los tiempos medios de fluoroscopia y total del procedimiento, así como el número medio de aplicaciones de RDF y las cantidades medias de energía de RDF empleadas en cada sesión. - Las diferentes localizaciones de las VAcc fueron abordadas por las vías arteriales o venosas generalmente aceptadas por los autores, anteriormente descritas, y que en nuestro estudio no permiten sacar conclusiones. 4. Esta técnica tiene una clara curva de aprendizaje que influye en sus resultados. 5. Las recidivas de la conducción a través de las VAcc son precoces. No hemos encontrado predictores de recidivas. 6. Con respecto al coste económico: A) El coste medio por paciente del procedimiento de ablación y posterior seguimiento equivale, según nuestros resultados, al coste previo total generado por cada uno de estos pacientes cuya sintomatología alcanza un tiempo medio de 14,31 años. B) Los mayores porcentajes del coste previo generados por estos pacientes correspondieron a consumo de fármacos antiarritmicos, necesidad de hospitalización y EEF previamente realizados. C) Los costes económicos relacionados con el procedimiento de ablación y seguimiento se debieron fundamentalmente al consumo de catéteres, coste de personal y necesidad de hospitalización. D) No hemos encontrado diferencias significativas en los costes previos de los pacientes con resultado final de éxito en comparación con los fracasos. Tampoco ha habido diferencias significativas entre estos pacientes en los costes relacionados con la ablación y seguimiento.
Absorción de calcio y vitamina D en la hipertensión arterial esencial
(1988-07-12) Vázquez Gámez, María de los Ángeles; Pérez Cano, Ramón; Oliván Martínez, Josefina; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
En los últimos años se ha venido desarrollando un especial interés por la evidente relación calcio e hipertensión arterial. Muchos han sido los autores interesados en este tema. La aparición en diversos trabajos, tanto clínicos como experimentales, en que se demuestran niveles más bajos de calcio iónico en sujetos con hipertensión arterial esencial y una mayor ingesta de calcio como factor beneficioso en esta patología y al no existir ningún trabajo clínico sobre el manejo del calcio por el intestino, ni sobre el calcitriol (1,25 (OH)2 vitamina D), principal metabolito de la vitamina D, es por lo que nos planteamos la realización de este trabajo. El estudio se ha realizado en 27 sujetos hipertensos y 20 controles normotensos, de similar edad y sexo, mediante la administración de un isótopo por vía oral (calcio45), determinamos el porcentaje de absorción intestinal de calcio basalmente, a los 20, 50, 80, 110 y 140 minutos y los niveles de calcidiol (25(OH) vitamina D) y calcitriol (1,25(OH)2 vitamina D). Encontramos elevada significativamente la absorción intestinal de calcio, en los sujetos con hipertensión arterial y actividad renina plasmática baja (22,73 ± 17,13%). p < 0,025. Los niveles de 1,25(OH)2 vitamina D, medido en nuestros pacientes, fueron significativamente más altos en el grupo con hipertensión arterial esencial y renina baja (48,16 ± 15,77 pg/ml) que en los sujetos sanos (33,13 ± 8,23 pg/ml). p < 0,025. Por el contrario, los valores de 25(OH) vitamina D aparecieron bajos, en el subgrupo de hipertensos con actividad de renina plasmática baja (12,37 ± 8,10 ng/ml), frente al grupo control (21,94 ± 12,63 ng/ml) siendo esta diferencia estadísticamente significativa p < 0,05. Este hallazgo, aunque presente en nuestro estudio, no lo podemos justificar hasta el momento actual. Niveles de calcio iónico, bajos, parathormona y calciuria elevada y una correlación positiva entre natriurésis y calciuria, es un hecho objetivable en nuestros hipertensos esenciales sometidos a estudio. A la vista de los resultados obtenidos en el presente trabajo, nos planteamos la hipótesis, de que los sujetos con hipertensión arterial esencial y actividad de renina plasmática baja, presentan un incremento en la excreción urinaria de sodio por la acción del facto (es) natriurético (s) que se activaría (n) al presentar estos sujetos un aumento del volumen plasmático. Esto conllevaría a una mayor excreción de calcio en orina, dada la interrelación ya probada de esos dos iones. Este aumento de la calciuria condicionaría unos bajos niveles de calcio iónico extracelular que activarían, por un lado, la parathormona y por otro, la formación de 1,25(OH)2 vitamina D por el riñón, para aumentar la absorción intestinal de calcio y la reabsorción ósea, como mecanismo compensador. Por otro lado, el facto (es) natriurético (s), a su vez, induciría una mayor entrada de sodio al interior de la célula y por tanto una dificultad a la salida del calcio intracelular por una alteración de la bomba sodio-potasio ATPasa. Estos niveles elevados de calcio iónico intracelular, por un mecanismo directo, aumentaría las resistencias vasculares periféricas dando lugar a vasoconstricción y por tanto, a la elevación de la presión arterial. La relación del ión calcio con la producción o mantenimiento de la HTA no es nueva. Es bien conocido, el efecto sobre el músculo liso vascular, de este ión, regulando el ciclo de contracción – relajación. El calcio iónico extracelular entra al interior de la célula muscular lisa, via canales lentos, manteniendo el gradiente entre el interior y el exterior de la célula – mecanismo básico para la homeostasis intracelular del catión – por mediación de la bomba de Ca++ situada en la membrana celular. Cualquier disregulación de esta homeostasis conllevaría a un aumento del Ca++ intracelular, vasoconstricción arteriolar y aumento de la respuesta presora y por tanto, elevación de la presión arterial. Al mismo tiempo, el aumento de calcio en la dieta, puede correguir la HTA. Estudios realizados al respecto, demuestran que la administración oral de calcio, disminuye la presión arterial en el grupo de hipertensos con niveles de Ca++ y renina bajos. Este calcio adquirido en la dieta, normalizaría la concentración de Ca++ extracelular y su intercambio con el intracelular con la consiguiente regulación de la presión arterial. Los mecanismos patogénicos de esta alteración del metabolismo cálcico en la HTA esencial, no son aún bien conocidos. Múltiples trabajos, han demostrado que una dieta pobre en calcio, aumentan el riesgo de HTA. Paradójicamente, la excreción renal de calcio aparece elevada en la HTA. Estudios epidemiológicos nos informan acerca de una más baja ingesta de calcio en los individuos hipertensos que en los normotensos. Se han encontrado alteraciones en el manejo renal de calcio. Este defecto en el transporte activo del calcio, podría existir no solo en el riñón, sino también en otros tejidos, tales como plaquetas, células sanguíneas, músculo vascular liso o enterocitos. Por ello, se ha planteado la posibilidad de un transporte activo de calcio alterado en el intestino, dado que éste es un órgano en el cual, el transporte activo de calcio tiene unas características bioquímicas muy parecidas con la nefrona. Existen trabajos experimentales que corroboran esto, encontrando un transporte de calcio intestinal aumentando, estimulado por una baja dieta en calcio. No existe ningún trabajo en clínica humana en este sentido, por lo que nos planteamos en estas Tesis, realizar y comprobar los siguientes puntos: 1. Manejo del calcio por el intestino en la población hipertensa y normotensa. Porcentaje de absorción. 2. Posible correlación entre la absorción intestinal de calcio y el eje renina – angiotensina. 3. Investigación sobre posibles alteraciones en el metabolismo del calcio extracelular. 4. Comportamiento de los niveles de 25-OH-D3, metabolito activo de la vitamina D, en sujetos hipertensos y controles, tras sobrecarga oral de hidroferol (25-OH-D3). 5. Niveles basales de 1,25(OH)2D3 en el grupo de sujetos hipertensos y en controles normotensos. CONCLUSIONES 1. Los pacientes con hipertensión arterial esencial tienen calcio sérico bajo y parathormona y calciuria elevadas. Existe en el grupo de hipertensos estudiado una correlación positiva entre excreción urinaria y calcio (r = 37) p < 0.001. 2. Los pacientes con hipertensión arterial esencial presentan una absorción intestinal de calcio elevada, en comparación con controles normotensos. 3. Al dividir a los sujetos hipertensos en grupos según su actividad de renina plasmática, se observa que en todos ellos la absorción intestinal de calcio está elevada, pero esta elevación es mucho más importante en los hipertensos con actividad de renina plasmática baja, alcanzando niveles de significación estadística. 4. Los niveles séricos de calcitriol (1,25(OH)2 vitamina D) están elevados en los hipertensos esenciales, como grupo total y divididos según su actividad de renina plasmática, siendo esta elevación más manifiesta en el grupo de A.R.P. baja, donde el incremento alcanza niveles de significación estadística. 5. Los sujetos hipertensos tienen menores niveles séricos de calcidiol (25 (OH) vitamina D). Esta alteración aparece, de nuevo, más importante en el grupo de actividad de renina plasmática baja. P < 0,025. 6. Las conclusiones anteriores, valoradas en conjunto, demuestran la existencia de un patrón de hiperparatiroidismo secundario en la hipertensión arterial esencial, especialmente manifiesto en los sujetos con actividad de renina plasmática baja. 7. La secuencia lógica de acontecimientos a la luz de nuestros resultados parece ser: aumento de calciuria junto con la natriuria por el facto (es) nadriurético (s) lo que junto a las alteraciones de membrana condiciona bajo calcio iónico. Ello estimula la secreción de parathormona, que a su vez incrementa la formación de 1,25 (OH)2 vitamina D, que a la postre conlleva a la estimulación de la absorción intestinal de calcio.
Absorción intestinal de hierro en resecados gástricos por Ulcus Péptico, de antigüedad superior a cinco años
(1976-09-15) Fernández Sanz, Simón; Aznar Reig, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
1. Hemos estudiado 50 pacientes gastrectomizados de más de cinco años de la intervención con el fin de objetivar las alteraciones hematológicas ocurridas en los mismos. Se han agrupado los casos clínicos de la forma siguiente: A) Sin Alteraciones hematológicas (GRUPO A) B) Con ferropenias latentes (GRUPO B) C) Con ferropenias larvadas (GRUPO C) D) Con anemia ferropénicas (GRUPO D) 2. Se han determinado los siguientes parámetros consignando al margen los resultados que consideramos como normales: A) Sideremia basal (SB) 90 – 120 gammas % B) Capacidad total de fijación de la transferrina (CTF) 250 – 350 gammas % C) Coeficiente de saturación (CST) 25 – 35 gammas % D) Pico alto de la curva de absorción intestinal (S2) 150 – 200 gammas % E) Diferencia Intersiderémica (DIS) 50 – 100 gammas % 3. Entre los 50 pacientes gastrectomizados que estudaimos hemos encontrado alteraciones en el metabolismo del hierro en un 88%, el cual se distribuyó de la forma siguiente: A) Ferropenias latentes 16 % B) Ferropenias larvadas 28% C) Anemia Ferropénica 44 % El porcentaje de alteraciones del hierro que hemos encontrado es casi el doble del obtenido por otros autores; pero dichas cifras de la literatura se refieren solo a anemias ferropénicas y entonces, si consideramos estas tan solo, nuestros resultados son casi paralelos; la diferencia radica en que nosotros hemos estudiado los estadios pre-anémicos con las cifras ya dichas, lo cual tiene el gran interés de detectar el déficit de hierro de los pacientes más precozmente. 4. En las ferropenias latentes hemos encontrado un aumento de la absorción intestinal (ascenso en el pico alto de la curva de absorción S2) y un aumento de la diferencia intersiderémica (DIS). 5. En las ferropenias larvadas, además de lo anterior, hemos encontrado un aumento de la capacidad total de fijación de la transferrina (CTF) y un leve descenso de la sideremia (SB) y del coeficiente de saturación de la transferrina (CST). 6. En las anemias ferropénicas, además de lo encontrado en las ferropenias latentes y las alteraciones citadas en las larvadas, existe además una anemia hipocrómica y una hipoproteinemia. Este último parámetro está en razón directa con las cifras de la transferrina, de forma tal que a mayor descenso de la proteinemia, mayor descenso también de la capacidad total de fijación y viceversa. 7. Los casos más leves, correspondieron a los sujetos con menos fecha de la gastrectomía (5 años); y en los que se empleó la técnica de la piloroplastía con vagotomía o el BILLROTH-I. Estos pacientes pertenecen en nuestro estudio a los GRUPOS A y B. 8. Inversamente, los casos más afectados correspondieron a los sujetos con más tiempo de la referida gastrectomía (9 años) y en ellos la técnica quirúrgica que predominó fue al de BILLROTH-II. Estos pacientes pertenecen en nuestro estudio a los GRUPOS C y D, pero sobre todo al último. 9. En todos los gastrectomizados estudiados se encuentra un balance negativo del hierro, influyendo en ello un hipoaporte y una hipoabsorción. A) En cuanto al hipoaporte consideramos las siguientes circunstancias: a) FALTA DE MEDIOS: Un 28% era de mala situación social y un 60% era de mediana situación. b) ANOREXIA: Este síntoma es consecuente con la ferropenia y lo hemos encontrado en un alto porcentaje (70%). c) MIEDO A COMER: Esto se debe a la nueva situación (neo-estómago) que originó síntomas dispépticos en un 68% y síndrome de Dumping en un 16%. B) En cuanto a la hipoabsorción consideramos: a) DEFICIT DE CLORHIDRICO: El quimismo solo lo pudimos practicar en seis de nuestros casos y en ellos apreciamos que el cincuenta por ciento cursaba con hipoacidez y que dentro de este grupo predominaba la gastrectomía Billroth-II (GR-II), sobre la GR-I en la proporción de 2/1. b) HIPERVELOCIDAD DE TRANSITO: Esto se tradujo en diarreas en un 68% y en un síndrome de dumping en un 16%; este último más frecuente en el grupo de GR-II. c) DISMINUCION DE LA SUPERFICIE DE ABSORCION: Es una consecuencia mecánica del hecho de la gastrectomía. En nuestra casuística hubo un 46% de GR-I y un 36% de GR-II y un 18% de piloroplastias con vagotomías (PP + VG). d) TOMA DE FARMACOS QUE INHIBEN LA ABSORCION: En nuestros pacientes encontramos un 60% que tomaba alcalinos (bicarbonato) por los síntomas dispépticos que padecían. 10. Todos los factores citados en el punto anterior, son solo factores predisponentes, siendo lo esencial la existencia de alteraciones bioquímicas a nivel celular intestinal que se traducen clínicamente en un síndrome de malabsorción expresado en nuestra casuística con lo siguiente: A) Hipoproteinemias 78 %. B) Adelgazamientos 80 % C) Esteatorreas 12 % D) Edemas 6 % E) Pelagras 6 % 11. Hemos encontrado un paralelismo entre los síntomas metabólicos y los hematológicos (anemia), así como con la técnica quirúrgica empleada (peor con el Billroth-II) y todo ello con un denominador común: el tiempo. A más tiempo, mayor incidencia de dichas complicaciones y viceversa. 12. En nuestra casuística, las piloroplastias con vagotomía (PP + VG), que fueron un 18% predominaron en el grupo mejor: Grupo A. El Billroth I (GR-I), que fue un 46%, predominó en los grupos intermedios: B y C. El Billroth II (GR-II), que fue un 36%, predominó en el grupo más grave: el D. 13. Demostrada la existencia de estados de ferropenias que anteceden a la anemia propiamente dicha: ferropenias latentes y larvadas, queremos resaltar su interés para una terapéutica profiláctica.
Absorción intestinal en el cirrótico
(1981-07-15) Sánchez Venegas, Salvador Ramón; Garrido Peralta, Miguel; Herrerías Gutiérrez, Juan Manuel; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Planteamos en nuestra Tesis Doctoral los problemas de mayor actualidad en un tema tan conflictivo como es la absorción intestinal en la cirrosis hepática. Nuestro fin es confrontar los datos recogidos por la clínica con aquellos aportados por el estudio anatomopatológico de la mucosa intestinal. Hemos estudiado 45 pacientes cirróticos de los cuales 22 (48%) estaban compensados y los restantes 23(52%) mostraban descompensación; mal absorción intestinal clínica la mostraron 14 casos (31 1% del total) y bioquímica 23 casos (51 1%). Las biopsias yeyunales obtenidas con capsula de Crosby-Watson puso de manifiesto que había alteraciones anatomopatológicas (atrofia villositaria) en el 40% de los casos. El estudio estadístico mostro que la biopsia intestinal patológica es equivalente a una prueba de van de Kamer D-xilosa y curva de glucemia anormales ( p menor 0.05). Concluimos con ello que la malabsorción clínica o bioquímica es un hecho frecuente en el cirrótico especialmente descompensado. Planteamos en nuestra Tesis Doctoral los problemas de mayor actualidad en un tema conflictivo como es la absorción intestinal en la Cirrosis hepática. Efectivamente la introducción está dedicada por completo al planteamiento de la absorción, sus mecanismos de estudio en la salud y en la enfermedad y muy especialmente en la Cirrosis hepática. La alteración de la mucosa digestiva ha sido destacada en el curso evolutivo de las Cirrosis hepáticas, la participación del intestino en el proceso patológico es más evidente, cuando se anuncia los signos de descompensación hepática como ha sido señalado por algunos. Nuestra Tesis Doctoral tiene como fin confrontar los datos recogidos por la clínica con aquellos aportado por el estudio anatomopatológico de la mucosa intestinal. Paralelamente hemos estudiado la aportación de la radiología convencional del intestino delgado al diagnóstico de la malabsorción asociada a cirrosis hepática, y también con pruebas sencillas (peso de heces media de tres días consecutivos, digestión de heces, etc…) o más sofisticadas (test de la D-xilosa, Van de Kamer, etc…) el mismo problema. Naturalmente nos hemos ocupado, igualmente de la bacteriología intestinal, mediante coprocultivo de heces frescas, del estudio de los anejos (VG pruebas de función pancreática) al unísono que hemos correlacionado los más diversos parámetros. El presente trabajo incluyó 45 pacientes afectos de cirrosis hepática, bien probada anatomopatológicamente, de los cuales 22 o sea el 48% estaban compensados, y los restantes mostraban descompensación hidrópica (23 casos correspondiendo el 52% del total), hipertensión portal demostrada por la presencia de varices esofágicas (11 casos correspondiendo al 24% del total); el estado de nutrición era inadecuado (pérdida de masa muscular y de peso) en 18 casos (40% del total) y existían alteraciones importantes de la función hepática (VG hiperbilirrubinemía, alteraciones del tiempo de protrombina, disproteinemía, etc…) en 33 casos (73% del total); malabsorción intestinal clínica la mostraron 14 casos (31,1% del total) y bioquímica la mostraron 23 casos (51,1% del total). Las biopsias yeyunales obtenidas por aspiración-sección mediante la cápsula de crosby-Watson, puso de manifiesto que había cambios inflamatorios mínimos en el 37,7% de los casos, atrofia villositaria parcial leve en el 13,3%, atrofia villositaria parcial moderada en el 8,8%, atrofia villositaria parcial severa en el 6,6% y atrofia vilositaria subtotal en el 11,1% de los casos; analizando cada lesión anatomopatológica, como tipo independiente, pudimos observar: infiltrado inflamatorio crónico (predominio de linfocitos) en el 42,2% de los casos, infiltrado inflamatorio crónico (predomio de plasmáticas) en el 35,5%, infiltrado inflamatorio (linfocitos) en el epitelio en el 40%, aplanamiento de vellosidades en el 28,8%, hiperplasia de criptas en el 40%, ausencia completa de las vellosidades (presencia de yemas) en el 11,1%, edema lámina propia en el 8,8% y dilatación y congestión de vasos en el 13,3% de los casos. Por lo que a gérmenes se refiere encontramos que el E. coli era el germen predominante en el 77,7% de los casos y como dato de interés adicional cabe mencionar que un 40% había bebido alcohol de modo habitual las tres semanas anteriores a la biopsia yeyunal, y habían tomado neomicina u otros antibióticos en la misma fecha el 24,3% de los casos. El estudio estadístico realizado (utilizamos la prueba X2 con significación del 5%, p<0,05) en los 45 pacientes cirróticos comparando parámetros clínicos, biológicos, radiológicos y de biopsia intestinal, mostró que no existe diferencia significativa según que exista o no ascitis, nada más que en la prueba de la D-xilosa (p<0.05). no es útil la etiología de la cirrosis para presumir la presencia o ausencia de malabsorción (p>0.05). Por otro lado la biopsia intestinal patológica es equivalente a una prueba de Van de Kamer, test de la D-xilosa y curva de glucemia anormales (p<0.05). De nada sirve conocer el estado de nutrición, la presencia de diarrea o un “patrón radiológico de esprue” porque con estos parámetros la p>0.05). Todo ello nos lleva a concluir que la malabsorción clínica o bioquímica es un hecho frecuente en el cirrótico, especialmente descompensado y que un espectro de factores pueden jugar un papel en la fisiopatología de la malabsorción de la enfermedad que estudiamos (etilismo mantenido, fármacos, bacterias que desconjugan o no las sales biliares, ascitis, etc…).
Acción del lazo de arruga sobre las estructuras ciliares del ojo del perro y su repercusión sobre la tensión ocular
(1975-09-15) Giménez-Almenara Parada, Guillermo; Piñero Carrión, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Los ácidos grasos no esterificados en la clínica (A. G. N. E.)
(1966-10-24) Justo Alpañes, Enrique; Cruz Auñón, José; León Castro, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Activación antígeno específica de neutrófilos en pacientes con dermatitis alérgica de contacto al níquel producida por la implantación de aparatología multibrackets.
(2019-09-09) Formoso Veloso, Ángel Luis; Monteseirín Mateo, Francisco Javier; Puigdollers-Pérez, Andreu; Vega Rioja, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Son conocidas desde hace mucho tiempo las reacciones de hipersensibilidad como reacciones excesivas frente a un agente externo interviniendo en ellas los leucocitos como células principalmente implicadas de forma genérica. La patología de contacto o dermatitis de contacto (DAC), es un proceso en el cual se induce la liberación de mediadores de la inflamación y el acúmulo de células inflamatorias en el órgano de choque de forma descontrolada. Las reacciones de hipersensibilidad producidas por la implantación de aparatología multibrackets se pueden catalogar como dermatitis de contacto mediadas por la IgE. Debido a la naturaleza crónica de los procesos alérgicos, los leucocitos que persisten en los tejidos, especialmente eosinófilos y linfocitos, han sido los más estudiados. Sin embargo, existen fuertes evidencias experimentales de la participación de los neutrófilos en los procesos alérgicos. Los neutrófilos son células de defensa para el organismo pero también intervienen en la fisiología de los procesos alérgicos. Como células defensivas, el primer paso para la activación de los neutrófilos para producir la eliminación del elemento extraño, es la detección del estímulo. Los neutrófilos poseen receptores para un rango de mediadores en su membrana plasmática, de manera que se reconoce el elemento extraño y se procede a su destrucción. La digestión intracelular de estos elementos extraños generalmente supone el comienzo del estallido respiratorio con la liberación intrafagosomal de metabolitos tóxicos de oxígeno. Unido a esto la degranulación o liberación de gránulos contenidos en los neutrófilos (corpúsculos de almacenamiento que aíslan sus componentes de capacidad destructiva para que no afecten al propio neutrófilo) son responsables de las características clínicas de los procesos alérgicos. Para entender la fisiopatología de los neutrófilos en la dermatitis de contacto, tenemos que intentar cambiar el concepto de estas células que hasta ahora se tenía, que solo tenían la función de defendernos de las infecciones bacterianas, para cambiarlo hacia el de una célula que aparte de esa función posee otras funciones en la respuesta inflamatoria. Estas células pueden liberar diversos mediadores que pueden ejercer un profundo efecto en las vías aéreas de individuos asmáticos. Además en pacientes asmáticos con sintomatología, no solo existe un aumento del número de neutrófilos en sangre periférica, sino que estos muestran signos de estar activados. Por otra parte, es importante conocer los mecanismos de la inmunidad innata (útil ante microbios, células propias dañadas o muertas o para impulsar la inmunidad adaptativa) y adaptativa para comprender como su actuación en exceso lleva a procesos de hipersensibilidad. El reconocimiento de patrones específicos de inmunidad innata se realiza a través de receptores específicos (tipo Toll, citosólicos o tipo NOD.) Cuando estos NLRP se activan por la presencia de productos microbianos o cambios en la cantidad de moléculas endógenas o iones en el citoplasma, se unen a otras proteínas a través de interacciones homotípicas entre dominios estructurales compartidos, lo que forma el complejo del inflamasoma. Los productos producidos durante la respuesta inmunitaria innata tienen efectos sistémicos que contribuyen a la defensa del anfitrión y son responsables de muchos de los signos clínicos de la infección y de enfermedades inflamatorias. Así por ejemplo, la inflamación aguda puede causar una lesión tisular, porque los mecanismos efectores que usan los fagocitos para matar a los microbios también son muy tóxicos para los tejidos del anfitrión. De hecho, gran parte de las alteraciones causadas por las infecciones se deben a las respuestas inflamatorias y no a efectos tóxicos directos de los microbios. Las trampas extracelulares de neutrófilos o NETs son unas mallas de ADN que encierran histonas y proteínas antimicrobianas, liberadas por los neutrófilos al espacio extracelular. Estas trampas extracelulares inmovilizan a los microbios, atrapándolos entre agentes antimicrobianos. Las proteínas presentes en las NETs y la conjunción de todas estas con las fibras de ADN limitan la diseminación de diversos microorganismos. Sin embargo, muchos de estos componentes son nocivos además para las células propias ubicadas en la periferia de estas estructuras. En nuestro trabajo se estudiaron 45 pacientes (15 que desarrollaron alergia al sulfato de níquel a raíz de su aparatología ortodóncica fija multibrackets, 15 sin alergia conocida al sulfato de níquel y con aparatología igual a la anterior y 15 voluntarios sanos sin historia de eccema de contacto.) Se le realizaron tests Epicutáneos que fueron leídos a las 48, 72 y 96 horas usando una puntuación de acuerdo al ICDRG scoring system. Se obtuvieron células granulocíticas, se purificaron los neutrófilos eliminando los eosinófilos residuales, haciendo lo mismo con linfocitos y monocitos. Posteriormente se cuantificó el número de células y se determinó la viabilidad celular analizando la proliferación celular mediante marcaje con CFSE. Se midió la producción de TXA2, los niveles de ROS, la liberación de ECP, de IL8, de histamina y de HDC intracelular. Se determinaron las NETs, la IL-1 y se cuantificaron el NLRP3, así como los inhibidores. Los materiales metálicos que se usan para el tratamiento ortodóncico pueden producir dermatitis de contacto, ya existente en los pacientes. En nuestro estudio hemos oservado que los neutrófilos de pacientes con DAC son capaces de liberar al medio histamina tras provocación in vitro con el antígeno siendo máxima a los 30 minutos de poner el estímulo. Del mismo modo los neutrófilos de pacientes con DAC son capaces de liberar al medio ECP tras provocación in vitro con el antígeno, comprobándose que la máxima liberación se produce a las 18 horas. Por otro lado, los neutrófilos de pacientes con DAC son capaces de liberar al medio NETs tras provocación in vitro con el antígeno, siendo esta respuesta específica. En los pacientes solo produce liberación de NETs con el antígeno responsable y no otro antígeno al cual el paciente no es sensible. No se produce ninguna liberación de NETs en sujetos sanos ni en sujetos con brackets no sensibles a ningún antígeno. También se vio en el estudio que los neutrófilos de pacientes con DAC son capaces de activar al NF-B tras provocación in vitro con el antígeno tanto en la vía clásica como en la alternativa, siendo igual que antes una respuesta específica. En los pacientes solo se produce la activación de NF-B con el antígeno responsable y no otro antígeno al cual el paciente no es sensible. No se produce ninguna activación de NF-B en sujetos sanos ni en sujetos con brackets no sensibles a ningún antígeno. Ocurre lo mismo con la producción de ROS y de IL-8, así como de PGE2 y TXA2. En todos los grupos se activa el mediador cuando se estimulan los neutrófilos con una sustancia que produce una activación inespecífica, como es el LPS. Cuando se estimulan con este último producto a los neutrófilos de pacientes con DAC, se estimula más cantidad de sustancia estudiada que los neutrófilos de los otros dos grupos. En pacientes con DAC, se ha demostrado un aumento de IL-8 y TNF-α. En la DAC, es constante, como el TNF-α aumenta su expresión en la piel tras el contacto con el antígeno o que aumente sus niveles en sangre periférica. Estos hallazgos indican la posibilidad que en los procesos de DAC, el TXA2 conduzca a la expresión de diversas moléculas de adhesión en el endotelio vascular de los lugares afectados, contribuyendo así al reclutamiento local de células efectoras de la DAC. La iniciación de una DAC puede inhibirse tras el tratamiento con BAYu3405, un antagonista del TXA2. En lo que respecta a la activación del inflamasoma, los neutrófilos de pacientes con DAC son capaces de activar la formación del NLRP3 tras provocación in vitro con el antígeno siendo esta respuesta de tipo específica. En los pacientes solo se produce la activación de la producción del NLRP3 con el antígeno responsable y no otro antígeno al cual el paciente no es sensible. No se produce ninguna activación del NLRP3 en sujetos sanos ni en sujetos con brackets no sensibles a ningún antígeno. Ocurre lo mismo con el IL-1β, aunque los pacientes si reaccionan con un estímulo inespecífico como es el LPS, demostrándose así que los neutrófilos no reaccionan al antígeno no sensible porque sean arreactivos. En nuestro caso el antígeno es capaz de activar el factor de transcripción NF-κB por una parte y por otra parte el NLRP3. Ambos son responsables de la liberación de IL-1β. Esta liberación se efectúa a través de la caspasa- 1, puesto que si utilizamos un inhibidor de dicha proteasa no tiene lugar la liberación de IL-1β. Con lo cual ponemos en evidencia como el antígeno activa el inflamasoma para producir la IL-1β. Hemos demostrado, por primera vez, que la liberación de IL-1β se produce por la activación de dos vías: - Caspasa-1 dependiente (canónica o activación del inflamasoma), al estimularse la producción de NRLP3 y Caspasa; y por otro lado al inhibirse su producción por un inhibidor de la Caspasa-1 y de NF-B. - Caspasa-1 independiente (no canónica o inflamasoma independiente), al inhibirse su producción si añadimos a los cultivos inhibidores de la elastasa/PR3 y Catepsina-1. Por último, los neutrófilos de pacientes con DAC son capaces de activar la proliferación de los linfocitos tras provocación in vitro con el antígeno. También podemos observar como la respuesta es específica. En los pacientes sólo produce activación de la respuesta proliferativa de los linfocitos con el antígeno responsable y no con otro antígeno al cual el paciente no es sensible. Trabajos anteriores de nuestro grupo han demostrado como el neutrófilo puede actuar como una célula presentadora de antígeno/alergeno en una reacción IgE mediada. En este caso los neutrófilos pueden actuar como una célula presentadora de antígenos en la DAC.
Activación de Src quinasa: implicaciones predictivas y pronósticas en pacientes con cáncer de colon.
(2018-12-20) Martínez Pérez, Julia Esperanza; García Carbonero, Rocío; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad neoplásica molecularmente heterogénea que comprende un espectro de tumores de una gran variabilidad en cuanto a su evolución natural y susceptibilidad a distintos fármacos antineoplásicos. La identificación de nuevos biomarcadores pronósticos y/o predictivos en este contexto puede aportar información fundamental sobre los mecanismos moleculares que determinan y regulan el comportamiento de la enfermedad, y facilitar nuevas herramientas de gran utilidad clínica para subclasificar de manera más precisa a los pacientes o descubrir nuevas dianas de tratamiento. Src pertenece a una familia de receptores tirosina-quinasa citoplasmáticos que actúa como regulador de diversos procesos relacionados con la carcinogénesis. La activación de Src se asocia a un fenotipo tumoral más agresivo y puede mediar la resistencia a determinados agentes quimioterápicos, resistencia que puede potencialmente revertirse farmacológicamente con inhibidores específicos de Src. El objetivo de este estudio ha sido evaluar la expresión de pSrc (Src activado) en pacientes con CCR y evaluar su papel como factor pronóstico de la evolución natural de la enfermedad y como factor predictivo de resistencia al tratamiento con quimioterapia. Con este fin se ha estudiado la expresión tumoral de pSrc en dos cohortes de pacientes: una primera cohorte de 487 pacientes con CCR estadío II-III resecado, seguido o no de quimioterapia (QT) adyuvante, y una segunda cohorte de 154 pacientes con CCR metastásico tratados en primera línea con QT basada en dobletes de fluoropirimidinas (FP) con oxaliplatino o irinotecán (CPT11). La evaluación de pSrc se realizó mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) en matrices de tejido tumoral estableciéndose 4 categorías según el nivel de expresión de pSrc: 0 (ausencia de expresión), +1 (expresión leve), +2 (expresión moderada) y +3 (alta expresión). En pacientes con CCR estadío II-III se observó que la alta expresión de pSrc (+3) se asociaba de forma significativa con un peor pronóstico en términos de supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 5 años (39.2% en pacientes con expresión de pSrc alta (+3) versus (vs) 63.3% en pacientes con expresión de pSrc baja (0-2), HR=0.56; p=0.005) y supervivencia global (SG) a 5 años (57.5% vs 74.2% en pacientes con expresión de pSrc alta (+3) vs baja (0-2), respectivamente, HR=0.55; p=0.02). Además, el análisis multivariante confirmó la sobreexpresión de pSrc como factor de mal pronóstico en CCR localizado independientemente de otros factores clínico-patológicos de conocida relevancia pronóstica para este tumor. No obstante, no se observó una clara asociación entre la expresión de pSrc y la resistencia a quimioterapia, ya que la expresión de pSrc tuvo impacto negativo en la supervivencia independientemente del tratamiento adyuvante recibido. En la cohorte de pacientes con CCR avanzado también se observó una peor evolución clínica en tumores con expresión de pSrc (1-3) en comparación con tumores con ausencia de expresión (0), tanto en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) (tasa de SLP a 12 meses de 65.3% vs 73.8%, respectivamente, p=0.76), como de SG (tasa de SG a 3 años de 51.6% vs 60.9%, respectivamente, p=0.93), si bien las diferencias observadas no alcanzaron la significación estadística. Igualmente, se observó cierta tendencia a una peor respuesta a la QT en tumores pSrc positivo comparado con aquellos con expresión de pSrc ausente (tasa de respuesta objetiva (TRO) de 43.5% vs 49.3%, respectivamente, p=0.52), pero esta diferencia tampoco fue estadísticamente significativa. En resumen, los resultados de nuestro estudio demuestran la relevancia de la activación de Src en la biología del CCR, particularmente en estadíos localizados, lo cual es de gran importancia no solo porque contribuye a una mejor estratificación pronóstica de los pacientes para las decisiones clínicas, sino también porque Src es una enzima cuya actividad es potencialmente manipulable con inhibidores específicos de Src, siendo por lo tanto un biomarcador de gran potencial terapéutico.
Activación inmune, inflamación y recuperación inmunológica en distintos escenarios de la infección por el VIH
(2022-06-27) Trujillo Rodríguez, María; López Cortés, Luis Fernando; Gutiérrez Valencia, Alicia; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Esta tesis doctoral explora la activación inmunológica e inflamación crónica (AI/Ic) en distintos escenarios de la infección por el VIH: la coinfección por el VIH/VHC, la respuesta inmune discordante (RID) y la simplificación del tratamiento antirretroviral (TAR). Dicho estado se considera uno de los principales factores responsables de la aparición de los eventos no definitorios de SIDA (ENOS) y de la morbilidad y mortalidad de los pacientes con infección por el VIH. En primer lugar, se realizó un estudio prospectivo para examinar el efecto de la erradicación del VHC sobre la activación y recuperación inmunológica en pacientes coinfectados por el VIH/VHC tras conseguir una respuesta virológica sostenida (RVS) tras completar el tratamiento de 12 semanas con antivirales de acción directa (AAD). En segundo lugar, se analizó si la infusión intravenosa de cuatro dosis de células madre mesenquimales procedentes de tejido adiposo (CMTATAd) es segura y eficaz para mejorar la recuperación inmunológica y disminuir la inflamación y activación en pacientes con infección por el VIH y RID. Por último, en un ensayo clínico fase IV abierto, aleatorizado y unicéntrico, se ha evaluado el efecto en la recuperación inmunológica, inflamación y activación inmunológica del mantenimiento de una terapia antirretroviral triple (TT) basada en inhibidores de la integrasa (INI) versus simplificación a doble terapia (DT) tras 48 y 96 semanas en pacientes con infección por el VIH y viremia indetectable de forma mantenida previa a la inclusión. Los resultados del primer estudio han mostrado que la erradicación del VHC en pacientes coinfectados por el VIH/VHC ocasiona una disminución significativa en la activación inmunológica en linfocitos T CD4+ y CD8+, en monocitos, en el reservorio del VIH, en los marcadores de translocación microbiana y en los niveles plasmáticos de dímeros D. En cuanto al ensayo clínico con pacientes con infección por el VIH y RID, los datos sugieren que las infusiones de CMTATAd no son eficaces para incrementar la recuperación inmunológica ni reducir la activación inmunológica e inflamación, al menos con la pauta posológica seleccionada. Por último, los resultados del ensayo clínico de simplificación del TAR han mostrado que la simplificación a DT [darunavir/cobicistat (DRVc) o dolutegravir (DTG) más lamivudina (3TC)] no tiene ninguna repercusión en la recuperación inmunológica, AI/Ic, reservorio o actividad transcripcional del VIH en comparación con el mantenimiento de una TT basado en INI en pacientes con infección por el VIH y supresión virológica. En conclusión, estos estudios contribuyen a una mejor compresión y caracterización de la activación inmunológica e inflamación crónica en estos escenarios de la infección por el VIH.
Actividad contratransporte sodio-litio en diabetes tipo 1 (insulín-dependiente) de corta evolución
(1994-05-25) Relimpio Astolfi, Federico; Acosta Delgado, Domingo; Carneado de la Fuente, Joaquín; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
El estado diabético per se no se asocia a anormalidad ostensible en la actividad del contratransporte sodio-litio. Del mismo modo, no hemos encontrado influencia alguna de la presencia de antecedentes familiares de hipertensión arterial sobre la velocidad máxima del transportador que nos ocupa, tanto en diabéticos como en controles. El estado diabético se asocia a la desaparición de diferencias sexuales en la actividad del transportador objeto de estudio y en los valores de presión arterial presentes en los no diabéticos. Igualmente, en diabéticos se aprecia la desaparición de una correlación significativa entre actividad contratransporte y valores de presión arterial encontrada en la población no diabética. No hemos apreciado influencia alguna sobre la actividad contratransporte sodio-litio por parte de los parámetros del perfil lipídico plasmático y los representantes del control glucémico. Una de las enfermedades que más radicalmente ha visto cambiar su aspecto en el curso del presente siglo ha sido la diabetes mellitus tipo 1 o insulindependiente (DMID). Con el descubrimiento de la insulina y la posterior generalización de la insulinoterapia subcutánea, la DMID ha pasado de ser una segura condena de muerte a una enfermedad crónica. En las décadas posteriores a la introducción de la insulina, la nosografía y nosología se enriquecieron con el reconocimiento, descripción y compresión más o menos detallada de una serie de entidades que impactaban de forma llamativa en la evolución del paciente diabético tipo 1. Se pudo comprobar en este sentido que la supervivencia media del paciente portador de una DMID estaba sustancialmente acortada fundamentalmente por dos trastornos íntimamente relacionados. Por un lado, los estudios longitudinales de cohortes efectuados en la población general pusieron de manifiesto que la diabetes en general era un importante factor de riesgo en la aparición de enfermedad cardiovascular. Actualmente existen datos convincentes de que la enfermedad cardiovascular aterosclerosa es más precoz, más intensa y de progresión más rápida en el paciente diabético tipo 1, convirtiéndose de este modo en un limitador importante de la supervivencia media de estos pacientes. Por otro lado, en pacientes diabéticos tipo 1 se reconoció y caracterizó una modalidad concreta de afectación renal conocida como nefropatía diabética (ND). La afectación renal en el contexto de la DMID típicamente observa una serie de etapas descritas por Mogensen. En el momento del diagnóstico clínico de la DMID existen dos anormalidades principales en la función renal: agrandamiento renal e hiperfiltración glomerular. Desde el punto de vista patológico se encuentra una hipertrofia glomerular; siendo normales tanto el mesangio como la membrana basal. Este conjunto de anormalidades morfológicas y funcionales han sido clasificadas como estadío 1, han sido relacionadas con el grado de perturbación metabólica, son reversibles en semanas o meses de tratamiento insulínico y no son predictivas de nefropatía ulterior. Este estadío 1 se ve seguido de una prolongada fase silente o estadío 2. En este momento el paciente diabético es normoalbuminúrico; es decir, la excreción de proteínas en orina de 24 horas es inferior a 20 μg/minuto o 30 mg/24 horas. En esta fase puede existir hiperfiltración, que podría asociarse a un mayor riesgo de nefropatía ulterior. Existen pocos datos estructurales disponibles para esta fase; si bien algunos estudios señalan la presencia de aumento del espesor de la membrana basal glomerular y expansión del mesangio. Los datos existentes sugieren que los principales determinantes de la hiperfiltración glomerular en este estadío son control glucémico (HbA1c) y volumen renal. En una proporción significativa de pacientes, estimada según varios estudios entre el 30 y el 40%, se da una progresión hacia el estadío 3. El reconocimiento de esta fase fue consecuencia del desarrollo de técnicas sensibles para la medición de pequeñas cantidades de albúmina urinaria. La microalbuminuria está definida como la excreción urinaria persistente, medida por estas técnicas, de una cantidad de albúmina comprendida entre 20 y 200 μg/minuto, lo que viene a corresponder a 30 y 300 mg/24 horas. El estadío 3 se caracteriza por la persistencia e incremento de la magnitud de la microalbuminuria, se acompaña frecuentemente de una elevación de cifras tensionales y tiene un más que notables poder predictor para el paso a la siguiente fase. En esta misma fase tiene lugar el comienzo de la lenta disminución de la tasa de filtración glomerular. Los cambios patológicos son similares a los descritos para la fase anterior, aunque dotados de mayor intensidad. En esta fase se ha denominado nefropatía diabética incipiente. Su interés radica en que un esfuerzo considerables en esta fase por lograr controlar niveles tensionales y mejorar el control glucémico puede lograr aplanar sustancialmente las pendientes de elevación de excreción de proteínas en orina y de descenso de la tasa de filtración glomerular. El estadío 4 también se denomina nefropatía manifiesta, abierta o establecida. Se define como la excreción de proteínas en orina en cantidad suficiente como para hacer positivos los test clásicos de detección de proteinuria (proteinuria superior a 200 μg/minuto o 300 mg/24 horas), y recibe el nombre de macroalbuminuria. Esta fase se acompaña de mayor incremento del espesor de la membrana basal y de la expansión del mesangio, conjuntamente con oclusión glomerular a velocidad creciente. Durante esta etapa se objetiva una caída progresiva de la tasa de filtración glomerular y una elevación importante de las cifras tensionales, aún cuando la creatinina sérica pueda mostrar valores normales. En esta etapa es frecuente observar un deterioro en múltiples facetas del paciente: empeoramiento de la retinopatía hasta la amaurosis, concomitancia de una neuropatía severa somática y/o autonómica y rápida progresión de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular. La fase o estadío 5 es el subyugado por la insuficiencia renal crónica terminal, que añade un cortejo sintomático nada desdeñable a la situación previa, y que configura el terrible síndrome diabético tardío. En estas etapas, el paciente diabético frecuentemente refiere el haber olvidado a qué se parecía sentirse razonablemente bien. La presente Tesis Doctoral se ha realizado con los siguientes objetivos: 1. Estudiar si la velocidad máxima del CT Na/Li es significativamente diferente en diabéticos tipo 1 en etapa prenefropática respecto a lo observado en controles sanos. 2. Estudiar la relación velocidad máxima del CT Na/Li con presión arterial en el contexto de la DMID prenefropática. Aspecto que dividimos a su vez en: 2.a. Estudiar si la presencia de antecedentes familiares de HTA se asocia a mayores valores de velocidad máxima de CT Na/Li en este contexto clínico. 2.b. Estudiar si existe alguna relación entre velocidad máxima del CT Na/Li y valores de presión arterial en este contexto clínico. 3. Estudiar la existencia de posibles relaciones de la actividad del transportador que nos ocupa con factores ambientales de importancia en la DMID prenefropática. Particularmente: 3.a. Estimaciones del ambiente glucémico. 3.b. Parámetros del perfil lipídico plasmático.
Actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica en la aterosclerosis
(1976-09-01) Galán Galán, Fernando; Garrido Peralta, Miguel; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Conocida la relación entre la actividad de la Beta-Glucuronidasa y el metabolismo de los Glicosaminoglicanos, así como la alteración del metabolismo de estos últimos en la diabetes y en la aterosclerosis, consideramos de interés el estudiar la actividad de la citada enzima en el suero de enfermos diabéticos químicos, de ateroscleróticos con diabetes química, de ateroscleróticos sin diabetes química y de un grupo control, estudiando otros parámetros para hace más homogéneos los grupos con vista a su comparación ulterior. Se han escogido precisamente hombre, porque en trabajos anteriores ya citados que han separado hombres de mujeres, solo había diferencia a favor de los hombres en los individuos sanos, no así en los que tenían diabetes química y/o aterosclerosis y si además tenemos en cuenta la mayor incidencia de aterosclerosis en el hombre con relación a la mujer en proporción 5:1, la elección queda justificada. Se han escogido diabéticos químicos con y sin aterosclerosis, para investigar si bajo un metabolismo hidrocarbonado anormal, en el cual la actividad sérica de esta enzima está aumentada, añade algo o no el factor de la aterosclerosis. Por otra parte al escoger enfermos con aterosclerosis sin alteración comprobable en el metabolismo hidrocarbonado, pretendemos delimitar más aún la actividad de esta enzima en la aterosclerosis, para aportar un dato inicial problema GLICOSAMINOGLICANOS-ATEROSCLEROSIS-DIABETES, desde un punto de vista bioquímico, que pueda ir paralelo a estudios clínico que estamos efectuando, algunos de cuyos resultados han sido ya presentados a Congresos Nacionales de Medicina Interna y Endocrinología y publicados en revistas nacionales, desde este Laboratorio y Cátedra. CONCLUSIONES: Hemos estudiado la actividad sérica de la enzima Beta-Glucuronidasa –cuyas funciones más destacables son la de actuar como transferasa y/o hidrolasa en la síntesis y/o degradación de los GAG (Glicosaminoglicanos)- en cuatro grupos de varones con las siguientes características; un grupo de 23 controles sin aterosclerosis ni diabetes química, un grupo de 20 ateroscleróticos sin diabetes química, un grupo de 20 ateroscleróticos con diabetes química y un último grupo de 20 diabéticos químicos sin aterosclerosis. Motivados por hallazgos dispares expresados en la literatura sobre la actividad sérica de la Beta-Glucuronidasa en la aterosclerosis con y sin metabolismo hidrocarbonado alterado, exponemos los hallazgos propios en relación a la actividad de dicha enzima en la aterosclerosis y/o diabetes química, así como su interpretación. De los resultados obtenidos en nuestro trabajo, junto con los datos proporcionados en la revisión que hemos realizado en la introducción sobre los distintos aspectos de esta enzima y sobre el metabolismo de los GAG en ambas enfermedades –diabetes y aterosclerosis- podemos concluir: 1. La actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica en varones ateroscleróticos sin alteración demostrable bioquímicamente del metabolismo de los hidratos de carbono, es mayor que en los varones controles con una diferencia significativa. 2. La actividad de la Beta-glucuronidasa sérica en varones ateroscleróticos con diabetes química es mayor que en los varones controles con una diferencia muy significativa. 3. La actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica en varones diabéticos químicos sin manifestaciones clínicas –según los parámetros antes expuestos- de aterosclerosis es mayor que en los varones controles con una diferencia altamente significativa. 4. La actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica en varones ateroscleróticos con diabetes química es mayor que en los varones con aterosclerosis sin alteración del metabolismo hidrocarbonado, pero sin existir diferencia significativa. 5. La actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica en varones ateroscleróticos con diabetes química es prácticamente igual que en varones diabéticos químicos sin aterosclerosis y por lo tanto sin diferencia significativa. 6. La actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica en varones diabéticos químicos sin aterosclerosis es mayor que en los varones ateroscleróticos sin diabetes química, pero sin reflejar diferencia significativa. 7. No existe una correlación significativa entre la actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica y el nivel sérico de colesterol en ninguno de los grupos. 8. En cuanto al grado de aterosclerosis basado en la afectación aterosclerótica del fondo ocular, no existe diferencia significativa en cuanto a la actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica en los dos subgrupos formados en los varones ateroscleróticos con diabetes química. 9. Al hacer esos mismos subgrupos –con igual criterio en los varones ateroscleróticos sin diabetes química, existe una diferencia cercana a la significación (0,1
0,05). 10. Al encontrarnos la actividad de dicha enzima elevada el aterosclerosis, pero más aún en la diabetes química, podemos deducir que lo que más influye es el metabolismo hidrocarbonado alterado. 11. Se ha querido atribuirle a esta enzima un papel defensor contra la aterosclerosis por algunos investigadores, al encontrarla aumentada en el perro y el gato –animales muy resistentes a la aterosclerosis- y descendida en el hombre aterosclerótico. Los resultados obtenidos por nosotros muestran que al menos en el hombre, la Beta-Glucuronidasa carece de un papel defensor frente a la aterosclerosis. 12. El hecho de que la actividad de la Beta-Glucuronidasa esté levada en la aterosclerosis y en la diabetes y participar esta enzima en el metabolismo de los GAG, nos hace pensar en un nexo común entre ambas patologías que sería a través del desorden metabólico de los GAG. 13. Al encontrar la actividad de esta enzima aumentada en la aterosclerosis sin alteración del metabolismo de los hidratos de carbono y no poderlo explicar por el mecanismo propuesto por MILLER para el caso de la diabetes a través del ciclo del ácido glucurónico hiperactivo por aumento del sustrato que sería la glucosa; sugerimos otra senda mediante la activación de la Beta-Glucuronidasa por las Beta-Lipoproteínas. 14. Ante un valor de actividad de la Beta-Glucuronidasa sérica elevado, si descartamos en ese varón la existencia de hepatopatía, infección aguda y/o neoplasia, nos es lógico pensar que estamos ante un diabético y/o aterosclerótico.
Actividad insulinica y proinsulinica plasmática en la cirrosis hepática e influencia del cortisol y hormona de crecimiento sobre su insulin-resistencia
(1972) Herrera Justiniano, Emilio; Aznar Reig, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Afectación del sistema nervioso central en la enfermedad de Tangier
(1986) Leal Luna, Antonio; Romero Velasco, Enrique; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Agregación plaquetaria en la población normal y en la anemia refractaria y leucemia mielomonocítica aguda: estudios ultraestructurales.
(1977-04-13) Pintado Cros, Tomás; Aznar Reig, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Los llamados Síndrome mieloproliferativos (SM) incluyen dos tipos de entidades clínicamente bien definidas. Por un lado los SM crónicos (Policitemia vera, Leucemia granulocítica crónica, Trombocitemia primaria y Metaplasia mieloide agnogénica) y por otro la Leucemia mielomonocítica (LMM) que puede seguir un curso agudo, subagudo o crónico (Saarni y Linman, 1971). Existe una tercera categoría de trastornos de la hemopoyesis con lindes diagnosticadas mal delimitadas, que a veces se incluyen también entre los SM. Se trata de las llamadas Anemias refractarias (AR), familia diagnóstica probablemente heterogénea y dentro de la cual existe un grupo de trastornos caracterizados por la presencia de alteraciones morfológicas muy llamativas de la serie roja, y resistencia notoria a tratamientos diversos, incluyendo la piridoxina y el ácido fólico. La coexistencia frecuente en estas enfermedades de anomalías morfológicas evidentes en las series mieloide y megacariocítica, que apuntan hacia una disfunción del precursor común a las tres series hemopoyéticas, y el hallazgo no excepcional de un aumento en el número de blastos medulares en estas afecciones (5 – 30% de los elementos nucleados del mielograma), justifican sobradamente su inclusión dentro del orden de los síndromes mieloproliferativos. Más aún cuanto que un cierto número de estos casos evolucionan terminalmente a una leucemia mielomonocítica aguda bien definida. Quizá por esto se engloba a esta entidad a menudo dentro de los cuadros “Preleucemia” (Pierre, 1974 y Saari y Linman, 1973) y corresponde sin duda a la denominación de “Anemia refractaria con mieloblastosis parcial” de Dreyfus y cols. designación que se ajusta bien al curso crónico prolongado y al cuadro hematológico de estos pacientes. (Dreyfus, 1974 y Dreyfus y cols., 1969). En aquellos casos en que las alteraciones morfológicas de la serie roja son muy acentuadas, es decir, en que existe una marcada “diseritropoyesis”, se puede asimilar este cuadro hematológico al de una eritroleucemia crónica o síndrome de Di Guglielmo crónico, sobre todo si se acompaña de un porcentaje importante de blastos en médula ósea. En estas condiciones, es también difícil de diferenciar a veces de la llamada Leucemia mielomonocítica, crónica (Miescher y Farguet, 1974; Geary y col., 1976; Zittoun, 1976), o de la Leucemia indolente (“Smouldering leukemia”) de Knospe y Gregory (1971). Un rasgo común a la anemia refractaria y a la leucemia mielomonocítica y, en general, de todos los síndromes mieloproliferativos, es la frecuencia de trastornos hemorrágicos y de la hemostasia en ausencia de alteraciones de la coagulación. Ello se debe a anomalías del funcionalismo plaquetario, ya que estos defectos de la hemostasia pueden ocurrir en presencia de un número de plaquetas circulantes normal o solo ligeramente disminuido. Numerosos autores han atribuido esta aparente paradoja a alteraciones de la función plaquetaria (Friedman y cols., 1964; Rosner y cols., 1970; Sultan y Caen, 1972; Zittoun y cols., 1968; Cowan y Haut, 1972; García Conde Bru y cols., 1971; Caen y cols., 1969; Van der Weyden y cols., 1972). Así se han descrito alteraciones en el tiempo de hemorragia, retracción del coágulo, agregación plaquetaria, factor plaquetario 3 y adhesividad plaquetaria en estos enfermos. Desgraciadamente, la plaqueta es un fragmento citoplásmico de pequeñísimo tamaño y extremada labilidad, lo que ha entorpecido grandemente la labor de estandarización de las pruebas de laboratorio antes mencionadas, y que explican en muchos casos las aparentes discrepancias entre los resultados obtenidos por distintos autores. Entre los diversos “tests”, o pruebas de funcionalismo plaquetario, es sin duda la agregación plaquetaria la que mayor interés ha reclamado en los últimos años, como demuestra la ingente cantidad de publicaciones a ella dedicada en la última década. La plaqueta constituye indudablemente uno de los temas favoritos de la investigación hematológica de los últimos tiempos. Una razón adicional que ha impulsado la plaqueta al plano de la primera actualidad reside probablemente en el advenimiento de técnicas más resolutivas y depuradas para el estudio morfológico de la misma. Fundamentalmente el desarrollo de la Microscopía electrónica (ME ha posibilitado por fin el estudio de este pequeño fragmento cuyo reconocimiento visual para el citólogo se hallaba tan cercano a los límites de resolución del microscopio de luz ordinario. El propósito de esta Tesis Doctoral consiste en profundizar en el estudio del defecto plaquetario presente en la anemia refractaria y en la leucemia mielomonocítica. Para ello se propone utilizar como prueba de funcionalismo la agregación plaquetaria tradicional, y como método de estudio y disección de la misma la microscopía electrónica. En el transcurso de estos trabajos nos hemos visto obligados a establecer primero las bases comparativas para las plaquetas de los procesos patológicos, esto es, a describir la estructura y funcionalismo plaquetario normales. Si bien es extensísima la bibliografía mundial sobre diversos aspectos de la plaqueta, es llamativa la escasez de estudios de la misma desde el punto de vista ultraestructural. Aún más grave es la falta de estudios por microscopía electrónica de la agregación plaquetaria normal. Por ello, las dos primeras partes de este trabajo se dedican fundamentalmente a revisar estas bases, criticando algunos de los conceptos tradicionales a la luz de nuestros hallazgos personales. Segudamente se expondrán las alteraciones ultraestructurales presentes en las plaquetas de estos enfermos, y por último, en la tercera sección de esta Tesis, se describen en detalle los estudios ultraestructurales de la agregación plaquetaria en la leucemia mielomonocítica y en la anemia refractaria. CONCLUSIONES Hemos expuesto en esta Tesis Doctoral las alteraciones morfológicas y funcionales de las plaquetas en enefermos con AR y LMM. Para ello, nos hemos valido de la microscopía electrónica y de la agregometría plaquetaria simultáneamente. Hemos revisado previamente la ultraestructura y agregación plaquetaria de sujetos normales, para poder establecer las bases comparativas de los hallazgos en la población patológica. Entre las anomalías encontradas en la AR y LMM destacan la formación de los “agregados mixtos”, reflejo de una heterogeneidad de la población plaquetaria en la AR, una disminución generalizada de la agregabilidad, y los fenómenos de disociación entre los distintos componentes de la secuencia normal de activación plaquetaria. Se ha estudiado el posible significado funciona de estas alteraciones y la repercusión que puedan tener sobre los mecanismos hemostáticos en estos enfermos. Hacemos destacar que varios de los defectos observados, reproducen, de forma adquirida, ciertos trastornos congénitos de la serie megacariocito-plaquetaria.
Aislamiento, caracterización y estandarización del extracto del polen de doce variedades de Olea europea
(1995-04-21) Conde Hernández, María del Pilar; Conde Hernández, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Siguiendo la línea de investigación iniciada hace varios años en nuestro Servicio, hemos realizado el aislamiento, caracterización y estandarización del extracto de polen de doce variedades de Olea europea: alameño, aloreña, azuejo, blanqueta, budiego, callosina, manzanilla, negral, picual, rapasaya, zarzariego y zorzaleña. El método de recolección utilizado es válido para su estudio y análisis posterior, ya que hemos obtenido el 98-99% de pureza. Los antígenos mayores del polen de Olea europea presentan unos pesos moleculares por SDS-PAGE de 17000, 19000 y 42000 daltons, aproximadamente, presentando estas bandas proteicas gran fijación de IgE mediante Immunobloting y un punto isoeléctrico de 5,5, obteniendo en el Isoelectroenfoque. En todas las variedades estudiadas se han encontrado tres grupos de fracciones distintas, obtenidas mediante cromatografía por filtración en gel; la primera corresponde a moléculas con gran peso molecular, de dudosa procedencia proteica, la segunda corresponde a la zona de proteínas alergénicas y la tercera está representada por moléculas de muy bajo peso, moléculas que interpretamos como materiales no inmunológicos y de degradación enzimática. El 75% de las variedades presentan una fracción antigénica entre 10000 y 14000 daltons. Las técnicas utilizadas: SDS-PAGE, IEF, cromatografía HPLC de par iónico en fase reserva y cromatografía por filtración en gel son válidas para obtener la huella específica de cada variedad. Aislamos las fracciones alergénicas del extracto de polen de manzanilla, debido a su alto grado de alergenicidad obtenido por tests cutáneos y a su importancia agronómica en nuestra región. Interpretamos que el antígeno mayor de dicho polen se encuentra en la fracción número 2 obtenida mediante cromatografía por filtración en gel. CONCLUSIONES 1. Basándonos en el grado de pureza obtenido en todos los extractos alergénicos estudiados, podemos afirmar que el método de recolección de polen de Olea europea utilizado, es válido para su estudio y análisis. 2. Los antígenos mayores del polen de Olea europea, presentan pesos moleculares por SDS-PAGE, aproximadamente 17000, 19000 daltons y en menor frecuencia en 41000-42000 daltons. 3. El punto isoeléctrico del antígeno mayor, determinado por IEF, se encuentra alrededor de 5,5, al estar presente en el 91% de los extractos estudiados, apoyando los datos bibliográficos existentes. 4. Mediante Rast de inhibición, no existe diferencias significativas, en cuanto a potencial alergénico entre las variedades zorzaleña, rapasaya y alameño. 5. Existen diferencias significativas en el comportamiento alergénico, medido mediante immunoblotting, de las dos variedades del polen de Olea europea analizadas, dividiéndose en tres grupos: las de mayor alergenicidad representadas por las variedades picual, negral, zarzariego, alameño, azuejo y rapasaya; las de moderada alergenicidad representada por budiego, blanqueta y manzanilla, de escasa alergenicidad como aloreña, callosina y zorzaleña. 6. El 75% de las variedades del polen de olivo estudiadas, presentan a nivel de peso molecular aproximadamente de 17000, 19000 y 42000 daltons, bandas proteicas con gran fijación de la IgE, mediante immunoblotting, que correspondería a la localización de los antígenos mayores del polen de olivo. 7. La cromatografía HPLC de par iónico en fase reversa, muestra un piso de elución a un tiempo de retención de 33 y 34 minutos en las doce variedades del polen de Olea europea, que podría corresponder al antígeno mayor de dicho polen. 8. La cromatografía por filtración en gel, es una técnica útil para conocer la huella específica de especie del polen de olivo, así como para identificar las distintas variedades. 9. En todas las variedades estudiadas se encuentran tres grupos de fracciones distintas, obtenidas mediante cromatografía por filtración en gel, la primera correspondiente a moléculas con un gran peso molecular, de dudosa procedencia proteica, la segunda que corresponde a la zona de proteínas alergénicas y la tercera representada por moléculas de muy bajo peso molecular, correspondiente a materiales no inmunológicos y de degradación enzimática. 10. EL 75% de las variedades analizadas del polen de olivo, presentan una fracción proteíca a nivel de 10000-14000 daltons, obtenidos mediante cromatografía de filtración en gel. 11. La variedad de la manzanilla presentan un alto grado de alergenicidad medido por tests cutáneos. 12. Aunque es posible la pérdida de proteínas alergénicas tras múltiples procesos de caracterización y de purificación, sospechamos la localización del antígeno mayor del polen de manzanilla en la fracción número 2 obtenida por cromatografía de filtración en gel. La hipersensibilidad al polen de Olea europea es muy frecuente en el área mediterránea. Es una causa importante de enfermedad alérgica y se estima que corresponde entre el 30-70% de la polinosis en el sur de España. Debido al interés e importancia de conocer y aislar los alérgenos mayores y menores del polen de olivo, mediante su caracterización y posterior estandarización y, por otra parte, conociéndose que existe una mejor respuesta clínica a la inmunoterapia con extractos alergénicos purificados, así como una mayor reducción de los riesgo de los efectos colaterales severos e inesperados, algunos grupos de investigación, principalmente de nuestro país, se han dedicado a su estudio en la última década. Por otra parte es fundamental estandarizar los extractos alérgicos para disminuir la variabilidad de lote a lote de extracto, eliminar impurezas y sustancias que producen reacciones inespecíficas en los tests diagnósticos y, por tanto, el correcto diagnóstico y tratamiento de los enfermos atópicos. Basándonos en este hecho, hemos creído conveniente el estudio en profundidad de este polen y, por ello, desde hace años viene siendo una de nuestras líneas de investigación la purificación caracterización y estandarización de las distintas variedades del polen de olivo. El objetivo del presente trabajo será, pues, investigar acerca de posibles cualidades y características alergénicas diferenciales, entre los pólenes pertenecientes a distintos cultivares de Olea europea presentes en nuestra región y tendrá la finalidad intentar buscar la variedad más alergénica y, en otro sentido, la purificación y el aislamiento de las fracciones alergénicas y antígenos mayores para su utilización en el tratamiento de los enfermos afectos de polinosis. Tras los primeros resultados obtenidos en este estudio, realizado en nuestro departamento en los primeros años de la década de los 80, escogemos la manzanilla del Aljarafe, para comenzar su purificación y el aislamiento de sus antígenos mayores por las siguientes razones. 1. Por presentar el 70% de la población sensible a la Olea europea test cutáneo positivo a la manzanilla del Aljarafe. 2. Por obtenerse un 33,01% sobre la radiactividad total en el RAST directo a dicho polen. 3. Por corresponder a una de las variedades más extendidas y características de nuestra región.
Aislamiento, purificación y caracterización de los alérgenos presentes en la semilla de lupinus albus (altramuz)
(2002-11-18) Giner García, Mercedes; Conde Hernández, José; Martínez Garate, Alberto; Monteseirín Mateo, Francisco Javier; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
El problema principal que nos encontramos al estudiar la alergia alimentaria al Lupinus albus, es que los alérgenos mayores no están identificados y son desconocidos, esto ocasiona que no hayan las herramientas correctas para poder abordar e intentar solucionar la sintomatología del paciente. En nuestro caso concreto, la alergia al altramuz es frecuente en la población ya que está siendo utilizada su harina en la elaboración de productos de pastelería y en comidas preparadas. En esta Tesis se ha pretendido ampliar el conocimiento en el campo de la alergia alLupinus albus, para ello hemos realizado el extracto total de altramuz a partir del cual hemos extraído los diferentes grupos de proteínas conocidas: las albúminas, las globulinas, las glutelinas, las prolaminas y la profilina, mediante distintas técnicas cromatográficas. Además, subdividimos en 11 clases más el grupo de las globulinas, era el que se presentaba en mayor proporción dentro de las semillas del altramuz. A partir de los diferentes subclases, vimos que el grupo de las albúminas era el más alérgico, y en concreto su proteínas de 97 kDa, la lipooxigenasa, le seguía las prolaminas con sus proteínas de 70 y 50,2 kDa y por últimos las globulinas de 49,8 kDa (vicilina) y de 82,9 kDa (convicilina), estas proteínas pueden considerarse como alérgenos mayores. Al someter los alérgenos del estudio a altas temperaturas, vimos que únicamente el extracto de las prolaminas conservaba su alergenecidad, aunque esta era algo menor, por otro lado también en este grupo el que mantiene mejor sus características alergénicas al ser sometido a la acción de diversos enzimas proteolíticos, es decir, sus alérgenos son termoestables y resistentes a la acción enzimática digestiva. Otra línea de investigación fue la de determinar las posibles reacciones cruzadas entre el altramuz y distintas especies y comprobamos que dentro de su misma familia la reactividad cruzada era bastante elevada, es decir, existe una alta similitud entre los alérgenos presentes en las semillas del altramuz y el cacahuete tostado, la soja, el garbanzo, la judía verde y la lenteja. También encontramos reactividad cruzada al realizar los estudios con especies de otras familias como era el caso del olivo, la grama y el girasol. Quisimos demostrar si las reacciones cruzadas que se dan sobretodo entre especies de distintas familias era protagonizadas por las profilinas, ya que se conocen que son proteínas altamente conservadas durante la evolución, para ellos realizamos estudios entre la profilina del altramuz y las del olivo, la grama y el girasol y comprobamos que en la mayoría de los casos era así, la proteína responsable de las reacciones cruzadas entre estas especies estudiadas era la profilina.
Algunos aspectos de la coagulación en las hepatopatías
(1970-05-10) García-Donas López, Miguel Ángel; León Castro, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
CONCLUSIONES El estudio de la coagulación que hemos llevado a cabo en los enfermos con cirrosis, hepatitis y tumoraciones hepática diversas, se ha efectuado fundamentalmente con técnicas relativamente fáciles de ejecutar, mediante las cuales (tiempo de recalcificación, tromboplastinas, protrombina, trombina, número de plaquetas, retracción del coágulo, cantidad de fibrinógenos y detección global de la fibrinólisis) podemos con toda facilidad tener una idea bastante exacta de cada una de las fases de la coagulación. De la valoración de todos los datos expuestos, de la observación de los datos clínicos, analíticos y en bastantes casos anatomopatológicos, hemos llegado a las conclusiones siguientes: a) El trastorno fundamental de los enfermos con afecciones del hígado en relación con la coagulación, vienen condicionados por la alteración en la síntesis proteica y se refleja todas las fases de la coagulación. b) Los datos de las pruebas de coagulación guardan un gran paralelismo con la situación clínica de los enfermos con hepatitis y cirrosis hepática, afectándose y recuperándose sus valores a veces antes que las demás pruebas hepáticas. c) En los enfermos con diversas tumoraciones de hígado, los datos de coagulación no estaban en la mayoría de ellos en relación con su evolución clínica. En algunos aparecieron fenómenos hemorrágicos que nosotros atribuimos más que a la alteración de la coagulación propiamente dicha a trastornos vasculares ocasionados por el crecimiento tumoral. d) En los sujetos que padecían al mismo tiempo diabetes –tanto en los hepáticos como en los cirróticos- las pruebas de coagulación estaban menos afectadas que en el resto de los sujetos del grupo. e) La administración de corticoides en las fases finales de los enfermos cirróticos, parece acelerar más rápidamente los valores de diversas pruebas; aunque es difícil llegar a tener una idea exacta de este hecho, tan solo lo apunto quizás como una impresión, ya que no sabemos lo que hubiesen cambiado sin su administración. f) La determinación de la tasa de protrombina, fibrinógeno, plaquetas y fibrinólisis, tienen a nuestro juicio un enorme valor pronóstico ya que la disminución mayor del 50% de los valores normales en todas estas pruebas, da lugar con toda certeza a la aparición de fenómenos hemorrágicos de muy mal pronóstico. g) El papel del calcio en los enfermos afectos de hepatopatía tanto difusa como circunstancias, no paree ser en ningún momento determinante ni favorecedor de los fenómenos hemorrágicos.
Algunos aspectos séricos de las broncopatías crónicas obstructivas
(1973-05-01) Rodríguez-Piñero Bravo-Ferrer, Francisco Javier; Sánchez Guijo, Pedro; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Los resultados obtenidos, en nuestras determinaciones, nos permiten sacar las siguientes conclusiones: 1.- Las alteraciones del espectro proteico, no llegan a alterar la proteinemia total. 2.- Existe una disproteinemia, fruto del fenómeno inflamatorio, que se refleja, en el descenso albumínico. Dicha disminución porcentual, se reparte por igual, entre todas las globulinas; aunque quizás, de manera más marcada, entre la alfa-2 y la gamma. 3.- La disminución de la alfa-1-antitripsina, nos lleva a suponer, que existe una predisposición, congénita o adquirida, en relación con esta proteína, que favorece la producción de broncopatías obstructivas. De cualquier forma, no puede descartarse, la posibilidad, de que este tipo de enfermedades sean las productoras de la disminución individual, de esta proteína. 4.- No obstante, la disminución anteriormente citada, de la alfa-1-antitripsina, la fracción alfa-1-globulina, del proteinograma, no se halla disminuida, sino incluso aumentada, debido a los reactantes de fase aguda. 5.- Se operan fenómenos de importancia, fruto de las reacciones inmunológicas; encontramos así, variaciones en las inmunoglobulinas IgG e IgA, que aumentan de manera dificultosa. El aumento, es especialmente a expensas de la IgG, que como sabemos, aumenta durante los fenómenos en que se hace necesaria, una inmunidad específica y mantenida. Ello es fruto, pues, de los continuos fenómenos inmunológicos que en el bronquio se producen. 6.- Hay un aumento de las glicoproteínas totales, si bien no alcanza significancia estadística, debido a que a la par de aumentar una serie de proteínas, otra se inhibe. 7.- Las glicoproteínas percloricosolubes, que son aquellas más ricas en hidrato de carbono, también tienden a aumentar, pero sin significación. 8.- El aumento del ácido siálico, refleja un mayor aumento de finales de cadenas glicídicas, y/o, que hay un mayor número de cadenas que terminan en ácido siálico. 9.- La gran significación del aumento de las hexominas, denota, que aumentan también los “enganches” con las proteínas y/o los “nudos” donde se hacen las ramificaciones de las cadenas hidrocarbonadas. 10.- Consideradas las variaciones de las fracciones glicídas, nos permiten suponer, una alteración en la fracción de las glicoproteínas, que correría pareja con la alteración, de la constitución, de las glicoproteínas secretorias y tisulares de estos enfermos, que condicionaría su particular manera de reaccionar. Según esto, la alteración tisular pulmonar, que conlleva al enfisema y las alteraciones del moco (viscosidad, solubilidad, etc.) son fruto de dichas alteraciones.
Alteración pulmonar en el síndrome de Sjögren primario y asociado a artritis reumatoide
(1989-11-06) Corteguera Coro, Montserrat; Muniain Ezcurra, Miguel Angel; García López, Alicia; Castillo Gómez, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Hemos estudiado un total de 38 pacientes afectos con Síndrome de Sjögren, de ellos 13 corresponden a formas primarias (sin otra conectivopatía asociada) y 25 secundarios a Artritis Reumatoide. Hemos eliminado del estudio los pacientes con enfermedad pulmonar previa conocida, hábito tabáquico y otras conectivopatías a fin de unificar la patología. Se encontraron un total de 17 pacientes con algunas alteración en las pruebas funcionales respiratorias (44,7%), que clasificaron de la siguiente forma: 10 pacientes con patrones obstructivos (6 de ellos exclusivamente con obstrucción de vía aérea pequeña –menor de 2 mm-), 6 pacientes con restricción respiratoria y un paciente con insuficiencia respiratoria mixta de predominio restrictivo. Entre los afectados desde el punto de vista respiratorio predominan aquellos con A.R. asociada, con un claro predominio de las mujeres en todos los grupos. Se compararon todos los grupos afectados entre si y con el grupo sin afectación pulmonar, no encontrándose ningún dato clínico, analítico, radiológico o inmunológico distintivo de ninguno de ellos, salvo que el grupo restrictivo mostró una PO2 significativamente menor que el resto. Importa destacar la baja expresividad radiológica de todos los casos, lo que nos hace proponer el estudio funcional respiratorio como rutinario en estos pacientes. Hemos encontrado una alta incidencia de signos y síntomas del aparato locomotor entre nuestros pacientes con S.S.P., hecho tal vez condicionado por haber sido diagnosticados todos ellos en la Sección de Reumatología. CONCLUSIONES. 1. Hemos encontrado alteración de las pruebas funcionales respiratorias en 17 pacientes de los 38 estudiados (44,7%) con S.S. y sin afectación pulmonar previa conocida. 2. En los pacientes con S.S. asociado a Artritis Reumatoide se dio alteración de las pruebas funcionales respiratorias en el 56% de los casos, cifra superior a la que se encuentra en la literatura para pacientes con A.R. sin S.S. asociado. 3. Los pacientes que mostraron alguna alteración en las pruebas de función respiratoria se agruparon de la siguiente forma: 10 pacientes con obstrucción al flujo aéreo (4 con obstrucción puro y 6 con obstrucción de vías aéreas menores de 2 mm. exclusivamente); 6 pacientes con restricción respiratoria pura y 1 con insuficiencia respiratoria mixta de predominio restrictivo. 4. Los pacientes con Síndrome de Sjögren asociado a Artritis Reumatoide presentan con más frecuencia enfermedad pulmonar (56%) que los que tienen un Síndrome de Sjögren aislado (23%). 5. Se ha encontrado un claro predominio femenino en los pacientes con Síndrome de Sjögren, tanto en los que tienen afectación respiratoria como en los que no la tienen. 6. La comparación entre pacientes con alteraciones funcionales respiratorias y sin alteraciones, no arroja significación estadística en cuanto a la edad, tiempo de evolución de la A.R. o tiempo de evolución del S.S. Así mismo tampoco existen diferencias en cuanto al estadío radiológico o funcional de la A.R. o grado de afectación en la biopsia labial. 7. Los parámetros analíticos (VSG elevada, hiperproteinemia, anemia, ANA positivos), en general, está más alterados en el grupo con afectación pulmonar, aunque no alcanza significación estadística. 8. No encontramos correlación entre la clínica respiratoria, radiología pulmonar y pruebas funcionales respiratorias, siendo de destacar la escasa expresividad de la radiología pulmonar en todos nuestros casos. 9. Los pacientes con alteración funcional respiratoria de tipo Obstructivo fueron los más numerosos entre los afectados (10 de 17), no existiendo ningún dato clínico, analítico, radiológico o inmunológico distintivo del grupo. 10. Los pacientes con Restricción pulmonar, así mismo, no presentaron ningún dato clínico, analítico, radiológico o inmunológico peculiar, salvo el de predominar también entre los pacientes con A.R. y tener una PO2 significativamente menor que el resto de los grupos. 11. Estimamos oportuno el estudio de la función respiratoria en los pacientes con Síndrome de Sjögren aún en los casos con estudios radiológicos pulmonares negativos, dada la baja expresividad radiológica de la patología intersticial en fases iniciales. 12. En cuanto a la afectación del aparato Locomotor entre nuestros pacientes con Síndrome de Sjögren, se encontraba presente en el 50% de los casos, algunos de ellos con diagnóstico de Poliartritis sin filiar, lo que nos hace proponer la búsqueda sistemática de síntomas de sequedad entre los pacientes con síndromes articulares mal definidos.

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