Plataformas multifuncionales basadas en ciclodextrinas: diseño de antitoxinas del ántrax y vectores de genes

Abstract

El trabajo desarrollado en esta Tesis aprovecha precisamente la faceta como plataforma nanométrica de las CDs. En ella se ha abordado la elaboración de estructuras molecularmente bien definidas basadas en CDs capaces de llevar a cabo tareas programadas y específicas. Para ello, se han implementado estrategias de funcionalización que utilizan reacciones quimioselectivas de alta eficacia, minimizand o de esta manera el uso de grupos protectores y facilitando la purificación de los compuestos finales. Se ha conseguido acceder a macromoléculas preorganizadas que permiten una correlación más sencilla entre estructura y propiedades supramoleculares, biológicas o de autoorganización, mediante la incorporación secuencial y controlada de elementos funcionales sobre el núcleo de CD. En concreto, esta Tesis se ha centrado en el desarrollo de tres objetivos:• El diseño de una metodología de funcionalización asistida por soporte sólido para la derivatización controlada de plataformas multifuncionales y su extensión a la preparación de conjugados de CDs.• La elaboración de estructuras de simetría Cn capaces de actuar como ligandos complementarios de poros n-méricos fomados por proteínas (PFPs; pore-forming proteins) implicadas en procesos de internalización de toxinas.• El desarrollo de conjugados de CDs con capacidad de autoensamblaje aptos para generar sistemas nanoparticulados que permitan el transporte de biomoléculas con propiedades terapéuticas, en especial ácidos nucléicos.Para alcanzar el primero de estos objetivos se han combinando estrategias clásicas de síntesis en fase sólida y el concepto del anclaje de liberación controlada (safety-catch linker),y se ha desarrollado una metodología que permite transferir covalentemente, y con total quimioselectividad, subunidades previamentes elaboradas sobre un soporte sólido directamente a un aceptor multivalente en disolución, minimizando los inconvenientes asociados a la elaboración y purificación de conjugados macromoleculares en disolución.En el segundo apartado se ha explorado la posibilidad de construir derivados de CD selectivamente funcionalizados que puedan bloquear el tráfico de toxinas a través de los poros proteicos que determinados agentes infecciosos pueden formar en la superficie celular. Partiendo del principio de que una simetría compatible entre un receptor biológico y su ligando suele reforzar significativamente su interacción, y considerando la simetría heptamérica de los canales implicados en la internalización de ciertas toxinas como la de Bacillus anthracis (ántrax), es razonable pensar que derivados convenientemente funcionalizados de βCD (ciclomaltoheptaosa) podrían bloquear el acceso de los factores nocivos al interior de las células, actuando así como antitoxinas.En el tercer apartado se han explotado estrategias de derivatización selectiva de ambas caras de las CDs para elaborar una amplia familia de derivados anfifílicos y homogéneos capaces de autoorganizarse en presencia de biomoléculas como ácidos nucleicos. Partiendo de la hipótesis de que las propiedades de los nanoagregados dependen de la estructura molecular del conjugado de CD, su capacidad de compactación de material génico y, por tanto, su capacidad de protección y transporte de ADN, podrían ser manipuladas químicamente, lo cual constituiría una poderosa herramienta para el diseño de nuevos vectores artificiales de genes para terapia génica.