Importancia de la producción local de reactantes de fase aguda mayores en la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Abstract

Los reactantes de fase aguda (RFA) mayores, proteína C reactiva (PCR) y amiloide A sérico (AAS), tiene un papel relevante durante la reacción aguda del organismo ante diversos estímulos nocivos. La inducción de la expresión de estas moléculas (PCR y AAS), cuya concentración se multiplica por 1000 durante una agresión aguda, se realiza principalmente a nivel hepático a través de un complejo sistema de interacción mediado por diversas citoquinas entre las que tienen un papel crucial la interleucina-1, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa (1). El papel de ambos RFA mayores en la respuesta aguda está parcialmente estudiado y entre sus principales efectos figuran: acción inmunomoduladora (2), efectos sobre el genoma (3) y efectos sobre el metabolismo lipídico (4). Sin embargo, además de su función durante una lesión aguda, los RFA también han demostrado tener un papel en enfermedades crónicas como consecuencia de una estimulación constante de su expresión. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica inflamatoria del aparato respiratorio producida como consecuencia de la inhalación repetida del humo del tabaco. La implicación de la inflamación local en la EPOC se ha demostrado en diversos trabajos concluyendo resumidamente que esta inflamación está presente desde momentos iniciales de la enfermedad (5), una vez establecida es independiente del consumo de tabaco (6) y aumenta durante los periodos de exacerbación de la enfermedad (7). Por otro lado, recientemente se ha demostrado que la EPOC, lejos de ser una enfermedad con una repercusión exclusivamente pulmonar, tiene una serie de importantes repercusiones sistémicas que son consideradas como parte de la misma (8), entre las que caben destacar alteraciones nutricionales, disfunción muscular periférica y efectos cardiovasculares, entre otros (9). La patogenia de estas manifestaciones sistémicas está aún poco clara, pero se ha demostrado que los RFA y otras moléculas inflamatorias podrían tener un papel relevante al contribuir a un estado de inflamación sistémica permanente que podría ser responsable de algunos de estos efectos sistémicos (10). En este sentido, la PCR ha demostrado estar relacionada con los efectos cardiovasculares asociados a la EPOC y con la mortalidad derivada de ellos (11). Sin embargo, el papel final de estas moléculas inflamatorias en la patogenia de las manifestaciones sistémicas de la EPOC aún no ha sido completamente dilucidado, planteándose cuestiones no resueltas sobre su secreción, perpetuación en el tiempo e influencia final en un determinado efecto de la enfermedad en órganos diana distintos del pulmón (12). En este sentido, aunque la hipótesis más aceptada es que los RFA son producidos en el hígado como respuesta a un patrón de citoquinas determinado (1), es posible que estos reactantes sean producidos localmente en el aparato respiratorio, de manera análoga a como ocurre en otras enfermedades crónicas como la artritis reumatoide (13) o en la placa de ateroma (14). En este sentido, el AAS ha demostrado ser capaz de tener un efecto autocrino en los fibroblastos sinoviales produciendo como consecuencia la inducción de la colagenasa y contribuyendo de esta manera al remodelado del tejido y a la inflamación durante el proceso patológico (13). Igualmente, se ha demostrado que en la placa de ateroma existe una sobreexpresión del ARNm del AAS y que las lipoproteínas de baja densidad oxidadas producen un aumento en la expresión local de este RFA (14). Estos fenómenos de producción local de moléculas inflamatorias podrían tener una función de especial relevancia en el pulmón donde a los mecanismos inflamatorios descritos se suma una amplia función metabólica (15) en la que participan numerosas vías metabólicas entre las que destacan la secreción de diversas moléculas y la homeostasis de moléculas como las aminas vasoactivas, contribuyendo de esta manera a la permeabilidad de sus vasos y a la resistencia al estrés oxidativo (16). En el presente proyecto de tesis doctoral se ha llevado a cabo un estudio observacional de casos y control en una muestra de 315 sujetos para determinar la producción local de reactantes de fase aguda mayores en el tejido bronquial y el parénquima pulmonar de pacientes con EPOC y comparalo con sujetos fumadores sin EPOC.