dc.contributor.advisor | Ampuero Herrojo, Javier | es |
dc.contributor.advisor | Romero Gómez, Manuel | es |
dc.creator | Gil Gómez, Antonio | es |
dc.date.accessioned | 2019-09-25T06:13:11Z | |
dc.date.available | 2019-09-25T06:13:11Z | |
dc.date.issued | 2019-06-06 | |
dc.identifier.citation | Gil Gómez, A. (2019). Genes y encefalopatía hepática: propuesta de una huella genética para la valoración del riesgo. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla. | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11441/89307 | |
dc.description.abstract | Introducción y objetivos: Determinar el impacto de los factores genéticos
en el desarrollo de encefalopatía hepática (EH) en pacientes con cirrosis.
Metodología: Se incluyeron pacientes con cirrosis hepática compensada
[n=434; cohorte de estimación (n=294) y cohorte de validación (n=140)].
Los pacientes fueron seguidos hasta cinco años hasta el desarrollo de EH,
trasplante o éxitus. Los pacientes fueron genotipados para 60 SNPs (genes
candidatos con implicación en la fisiopatología de EH: inflamación,
metabolismo de amonio y glutamina, integridad de la barrera intestinal y
estrés oxidativo). De manera similar, se determinó un haplotipo formado
por 4 SNPs y la longitud de un microsatélite en el gen GLS (Romero-Gómez
et al. Ann Intern Med 2010). El análisis estadístico se llevó a cabo mediante
regresión de Cox y Kaplan-Meier para datos continuos y categóricos,
respectivamente. Las variables significativas se introdujeron en modelos
multivariantes por riesgos competitivos de acuerdo al método de Fine y
Gray.
Resultados: En la cohorte de estimación, el análisis por riesgos
competitivos mostró que las mutaciones en GLS, junto con aquellas en la
región de influencia de FUT2-(rs601338), TLR9-(rs5743836), SLC1A3-
(rs2562582) y SLC1A5-(rs313853), además del MELD, albúmina, sodio y
los episodios previos de EH estaban independientemente asociadas al
desarrollo de EH. Estos genes codifican para proteínas con una implicación
dada en procesos tales como el mantenimiento de la integridad de la barrera
intestinal mediante interacciones microbio-hospedador (FUT2), la
respuesta inmune mediada por patógenos (TLR-9) y el transporte de
glutamina (SLC1A3 y SLC1A5). La combinación de estos factores de acuerdo al número de alelos de riesgo nos permitió definir tres niveles de
riesgo en estos pacientes: bajo, intermedio y alto [sHR: 1; 6.5 (1.8-22.9)
p=0.004; 27.1 (7.5-96.8) p<0.001, respectivamente] (índice C=0.82). Este
modelo de regresión mostró un rendimiento similar en la cohorte de
validación [sHR: 1; 4.2 (1.2-14.3) p=0.024; 10.0 (2.7-36.7) p<0.001]
(índice C=0.78). La supervivencia acumulada libre de EH a 5 años también
se encontró influenciada por esta huella genética: 95.3%, 77.0% y 42.5%
para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto (log-Rank 53.1; p<0.001)
en la estimación, y 85.2%, 56.0% y 40.0% (log-Rank 14.1; p<0.001) en la
validación.
Conclusión: La combinación de variantes desfavorables podría predecir
EH. Esta huella genética podría implementarse en la práctica clínica como
parte del proceso de toma de decisiones en el manejo de los pacientes con
cirrosis hepática. Además, este trabajo pone de manifiesto el papel de estas
rutas en la fisiopatología de EH y destaca el posible papel de nuevos genes
como potenciales dianas terapéuticas. | es |
dc.description.abstract | Background and Aims: To determine the impact of genetic factors on the
development of hepatic encephalopathy (HE) in patients with liver
cirrhosis.
Methods: Patients suffering from compensated liver cirrhosis [n=434;
estimation cohort (n=294) and validation cohort (n=140)] were included.
Patients were followed up for five years until HE bouts, liver transplant, or
death. Patients were genotyped for 60 candidate SNPs (genes involved in
the pathophysiology of HE: inflammation, ammonia and glutamine
metabolism, intestinal barrier integrity and oxidative stress). Likewise, a
haplotype formed by four SNPs within GLS plus the length of a
microsatellite in the promoter region of GLS were determined (Romero-
Gómez et al. Ann Intern Med 2010). Statistical analysis was performed by
Cox regression and Kaplan-Meier for continuous and categorical data.
Significant variables, and those known as weighted prognostic indicators,
were entered into multivariable models by competing risks, according to
Fine and Gray’s method.
Results: In the estimation cohort, competing risks analysis showed GLS
mutations, FUT2-(rs601338), TLR9-(rs5743836), SLC1A3-(rs2562582) and
SLC1A5-(rs313853), together with MELD, albumin, sodium and previous
episodes of HE as variables independently associated to HE development.
These genes encode for proteins involved in maintenance of intestinal
barrier integrity by host-microbial interactions (FUT2), pro-inflammatory
response triggered by pathogens (TLR-9) and glutamine transport (SLC1A3
and SLC1A5). Combining these genetic factors according to number of
alleles at risk, three levels of risk patients were defined: low, mid or high risk [sHR: 1; 6.5 (1.8-22.9) p=0.004; 27.1 (7.5-96.8) p<0.001, respectively]
(C-index=0.82). This regression model performed in a similar manner in the
validation cohort [sHR: 1; 4.2 (1.2-14.3) p=0.024; 10.0 (2.7-36.7) p<0.001]
(C-index=0.78). Cumulative survival free of HE after 5 years was also
influenced by this genetic fingerprint: 95.3%, 77.0% and 42.5% for the low,
mid and high-risk groups (log-Rank 53.1; p<0.001) in the estimation, and
85.2%, 56.0% and 40.0% (log-Rank 14.1; p<0.001) in the validation cohort,
respectively.
Conclusion: Combination of unfavorable variants could predict HE. This
genetic fingerprint could be implemented in clinical practice for decision
making in the management of cirrhotic patients. Besides, this work
emphasizes the role of these pathways in the pathophysiology of HE and
brings out novel genes as potential therapeutic targets. | es |
dc.format | application/pdf | es |
dc.language.iso | spa | es |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.title | Genes y encefalopatía hepática: propuesta de una huella genética para la valoración del riesgo | es |
dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | es |
dcterms.identifier | https://ror.org/03yxnpp24 | |
dc.type.version | info:eu-repo/semantics/publishedVersion | es |
dc.rights.accessRights | info:eu-repo/semantics/openAccess | es |
dc.contributor.affiliation | Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina | es |
idus.format.extent | 203 p. | es |