Regulation of resection by chromatin associated proteins

Abstract

La molécula de ADN está permanentemente expuesta a múltiples fuentes de daño que ponen en peligro la integridad genómica. Una de las lesiones más graves son los cortes de doble cadena (DSB, por sus siglas en inglés), que si no son reparados o son reparados incorrectamente, pueden conducir a diversas enfermedades incluido el cáncer. Para minimizar este riesgo, las células han desarrollado dos mecanismos principales para reparar los DSB: La unión de extremos no homólogos (NHEJ, por sus siglas en inglés) y la recombinación homóloga (HR, por sus siglas en inglés). El balance entre ambas vías de reparación es un asunto vital para asegurar la correcta restauración de la secuencia original del ADN, pero la regulación de este proceso no se conoce por completo. Entre los factores que influyen en el equilibrio entre NHEJ/HR la cromatina juega un papel importante. La cromatina es una estructura dinámica que envuelve y protege la molécula de ADN, pero también modula la accesibilidad de la maquinaria de reparación a la lesión. En esta tesis, seleccionamos varias proteínas asociadas a la cromatina para estudiarlas como posibles candidatos para la regulación del balance NHEJ/HR. En primer lugar, hemos descrito una nueva función para los parálogos de RAD51 en etapas previas de la reparación de los DSB que aquellas descritas ayudando a RAD51. Especificamente, Los parálogos de RAD51 parecen dificultar el reclutamiento de la maquinaria de NHEJ al ADN reseccionado para promover la vía de HR. En segundo lugar, mostramos que ALC1 controla la resección junto a eIF4A1, independientemente de su papel como factor de transcripción o remodelador de la cromatina. Sorprendentemente, ALC1/eIF4A1 regulan la estabilidad del ARN mensajero de CtIP, un factor clave para promover la resección. Por último, hemos descubierto un papel nuclear directo de la proteína ELP6 en la reparación de los DSB que no está influido por la actividad acetiltransferasa del complejo de elongación de la transcripción.