Metformin treatment decreases microglial activation in the in vivo lps model of parkinson's disease.

Abstract

Metformin is a widely used oral antidiabetic drug with known anti-inflammatory properties due to its action on AMP kinase. This drug has shown a protective effect on various brain tissues, including cortical neurons. However, the effect of metformin on the substantia nigra (SN), the main structure affected in Parkinson’s disease (PD), has not yet been studied. Accumulating evidence suggest that inflammation may play a central role in the cell loss that occurs in PD. The aim of this work was to determine the effect of metformin on the microglial activation of the SN of rats using the animal model of PD based on the injection of the pro-inflammogen lipopolysaccharide (LPS). In vivo and in vitro experiments were used to study the activation of microglia at both the cellular and molecular levels. Our results indicate that metformin overall inhibits microglia activation measured by OX-6 (MHCII marker), IKKβ (pro-inflammatory marker) and arginase (anti-inflammatory marker) immunoreactivity. In addition, qPCR experiments reveal that metformin treatment minimizes the expression levels of several pro- and anti-inflammatory cytokines. Furthermore, the drug decreases the phosphorylated forms of MAPKs as well as ROS generation through the inhibition of the NADPH oxidase enzyme. However, metformin treatment fails to protect the dopaminergic neurons of SN. These findings suggest that metformin could have both beneficial and harmful pharmacological effects and arise the question about the potential use of metformin for the prevention and treatment of PD.

La metformina es un fármaco antidiabético oral ampliamente utilizado con propiedades antiinflamatorias conocidas debido a su acción sobre la AMP cinasa. Esta droga ha mostrado un efecto protector en varios tejidos del cerebro, incluidas las neuronas corticales. Sin embargo, el efecto de la metformina sobre la sustancia negra (SN), la principal estructura afectada en la enfermedad de Parkinson (EP), aún no se ha estudiado. Estudios recientes sugieren que la inflamación puede desempeñar un papel central en la pérdida celular que ocurre en la EP. El objetivo de este trabajo fue determinar el efecto de la metformina sobre la activación microglial de la SN de ratas utilizando el modelo animal de EP basado en la inyección del pro-inflamamógeno lipopolisacárido (LPS). Se usaron experimentos in vivo e in vitro para estudiar la activación de la microglía tanto a nivel celular como molecular. Nuestros resultados indican que la metformina inhibe de manera general la activación de la microglía medida a través de inmunocitoquímica contra OX-6 (un marcador del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II), IKKβ (un marcador proinflamatorio) y la arginase (un marcador antiinflamatorio). Además, los experimentos de qPCR revelan que el tratamiento con metformina minimiza los niveles de expresión de varias citocinas pro y antiinflamatorias. Además, este fármaco disminuye las formas fosforiladas de MAPKs así como la generación de ROS a través de la inhibición de la enzima NADPH oxidasa. Sin embargo, el tratamiento con metformina no protege las neuronas dopaminérgicas de la SN. Estos hallazgos sugieren que la metformina podría tener efectos farmacológicos beneficiosos y perjudiciales y plantea la pregunta sobre el posible uso de la metformina para la prevención y el tratamiento de la EP.