Nuevas modalidades de inmunoprofilaxis en trasplante: Inhibidores del proteosoma

Abstract

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es una opción potencialmente curativa para numerosos pacientes con hemopatías malignas debido principalmente al régimen de acondicionamiento y al efecto injerto contra leucemia/tumor (EICL) mediado por las células inmunes del donante. Sin embargo, la enfermedad injerto contra receptor (EICR) continua siendo la principal causa de morbimortalidad tras el trasplante. De hecho, hoy en día aún no disponemos de ningún procedimiento que separe EICL de EICR. En este sentido, la depleción de linfocitos del donante T es una estrategia prometedora pero al mismo tiempo no selectiva, que, si bien puede proteger de la EICR, implica un mayor riesgo de recaída y de infecciones graves. Basándonos en los resultados de estudios preclínicos realizados por nuestro grupo en los que demostramos que, bortezomib, inhibidor del proteosoma empleado actualmente en el tratamiento del mieloma múltiple, era capaz de provocar un efecto proapoptótico muy selectivo frente a linfocitos alorreactivos, preservando la viabilidad de los linfocitos en reposo, desarrollamos un procedimiento que permitiese generar un producto consistente en linfocitos alodeplecionados que mantuvieran el efecto antitumoral del inóculo y su reactividad frente a patógenos en el contexto del trasplante hematopoyético. Para ello, observamos en el cultivo mixto que la activación óptima de linfocitos T alorreactivos se producía con una proporción 3:1 de linfocitos respondedores : células estimuladoras y que la depleción de linfocitos T dentro de las células estimuladoras aumentaba la capacidad de estimular la activación linfocitaria en la fracción respondedora. Además, testamos distintas concentraciones de bortezomib concluyendo que para generar la máxima alodepleción, ésta debía estar entre 10 y 12 nM. Dado el número creciente de trasplantes con ciclofosfamida postrasplante como profilaxis de EICR, testamos la adición de ciclofosfamida a bortezomib in vitro, pero no se observó efecto sinérgico. Por otro lado, llevamos a cabo un ensayo clínico con el fin de evaluar in vivo el efecto sinérgico in vitro, ya reportado por nuestro grupo, de bortezomib y sirolimus en la prevención de la EICR. Para ello, incluimos 25 pacientes (23 con diagnóstico de mieloma múltiple y 2 leucemias de células plasmáticas) que se sometieron a trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida destacando que, a pesar de que únicamente 7 se trasplantaron en remisión completa, habiendo pacientes con hasta 8 líneas previas de tratamiento, comprobamos que a día +100, 14 estaban en remisión completa (67%), 1 en muy buena respuesta parcial (4%) y 4 (19%) en respuesta parcial. Además, con una mediana de seguimiento de 21.3 meses, la supervivencia global a 2 años era del 60% y la supervivencia libre de enfermedad del 24%, datos muy relevantes teniendo en cuenta el subgrupo de pacientes de pronóstico pobre incluido. Pudimos comprobar que la combinación de bortezomib/rapamicina/tacrolimus es segura y eficaz como profilaxis de EICR. A diferencia de la mayoría de estudios reportados, el ensayo se acompañó de un estudio biológico minucioso en el que se pudieron encontrar diferencias significativas en relación con un grupo de sujetos sanos en el porcentaje de CDs plasmocitoides y de linfocitos B, inversión del ratio CD4/CD8, alteración en el repertorio de células NK bright y weak así como alteración en la distribución de naive/memoria/efector.