Regulación de la función sináptica de neurexinas por presenilinas: Implicaciones en la enfermedad de alzheimer

Abstract

Las neurexinas son proteínas de membrana sináptica con cientos de isoformas que participan en la formación o establecimiento de las sinapsis. La interacción de neurexinas presinápticas con sus receptores postsinápticos, como las neuroliguinas, media un mecanismo bidireccional de señalización que regula la función de las sinapsis. Se han identificado mutaciones en genes de neurexinas y neuroliguinas en pacientes con autismo, retraso mental y esquizofrenia, sugiriendo que defectos en el sistema de señalización de neurexinas y neuroliguinas podrían subyacer algunas sinaptopatías. Por otro lado, la enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por déficit sináptico, pérdida progresiva de memoria y neurodegeneración. La mayoría de las formas familiares de la enfermedad de Alzheimer (FAD) son causadas por mutaciones en los genes de presenilinas (PS), subunidades catalíticas del complejo gamma-secretasa. El objetivo de la presente Tesis consistió en indagar si la función de neurexinas está regulada por presenilinas (PS), el componente activo del complejo gamma-secretasa encargado de proteolizar proteínas de membrana. Mutaciones en PS son las responsables de la mayoría de los casos de FAD. Hemos identificado un procesamiento secuencial de neurexinas por metaloproteasas y PS/gamma-secretasa. Tras un primer corte proteolítico en el dominio extracelular mediado por metaloproteasas se libera el ectodominio soluble y se generan los fragmentos C-terminales (CTFs) unidos a membrana. Estos CTFs son posteriormente procesados proteolíticamente por el complejo PS/gamma-secretasa, como muestra el hecho de que la inhibición de la actividad PS/gamma-secretasa induce la acumulación de los CTFs de neurexinas in vivo e in vitro. Posteriormente se demostró que PS se recluta junto con neurexinas a los terminales glutamatérgicos en formación mediados por neuroliguinas en cultivos de neuronas de hipocampo y que los CTFs de neurexinas se acumulan principalmente en las fracciones presinápticas de los ratones dobles knockout condicionales de PS (PS cDKO) que carecen de PS en neuronas glutamatégicas. Por tanto, el procesamiento proteolítico de las neurexinas por PS/gamma-secretasa podría ocurrir en las sinapsis glutamatérgicas. A continuación se demostró que el procesamiento de las neurexinas por metaloproteasas y PS/gamma-secretasa, está estimulado por despolarización a través de una ruta en la que están implicados los receptores de glutamato tipo NMDA y AMPA. Además, hemos observado que el bloqueo de la función de PS disminuye la liberación de neurotransmisores en sinapsis glutamatérgicas mediadas por neurexinas-neuroliguinas. La inhibición de PS afecta tanto a los niveles sinápticos de neurexinas como los de CASK, ligando sináptico de neurexinas. Por último, demostramos que mutaciones en PS asociadas con FAD afectan al procesamiento de neurexinas, sugiriendo que PS podría regular la función sináptica de neurexinas y que defectos en el procesamiento de neurexinas pueden contribuir a los déficits sinápticos y de memoria asociados a la enfermedad de Alzheimer.