Preparación, aplicaciones y reactividad de nuevos derivados de iminoazúcares. Síntesis de análogos del FK866 con propiedades anticáncer

Abstract

En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado la síntesis de nuevos (pirrolidín-2-il)-Ctriazoles con configuración L-fuco mediante reacciones tipo “click” de cicloadición 1,3- dipolar de Huisgen catalizadas por Cu(I) (CuAAC) entre un alquinil-iminoazúcar y una colección de azidas comerciales/sintéticas. Los derivados obtenidos por síntesis paralela se han analizado como inhibidores de α-fucosidasas mediante análisis in situ de las reacciones “click”, evitando la preparación y purificación a escala de laboratorio de cada uno de los compuestos. Los nuevos derivados resultaron ser inhibidores selectivos de α-fucosidasas en el rango nanomolar, destacando aquellos que incorporan el anillo de triazol unido directamente al C-2 del anillo de pirrolidina y que además, presentan un resto de furano contiguo al anillo de triazol. Adicionalmente, se ha descrito la síntesis de nuevos derivados de pirrolizidinas polihidroxiladas mediante reacciones tipo “click” y su evaluación biológica como inhibidores de glicosidasas, poniendo de manifiesto la influencia de la configuración y del tipo de sustitución en C-6 del iminoazúcar en las propiedades como inhibidores enzimáticos. Esta aproximación ha permitido identificar un cabeza de serie con interesantes propiedades como inhibidor de α-galactosidasas. Por otra parte, se ha preparado una librería de catalizadores amino-fosfina con estructura de 1,4-iminociclitol a partir de azúcares comerciales. Se ha estudiado su aplicación en cicloadiciones [3+2] entre alenoatos de alquilo e iminas deficientes en electrones, obteniéndose de forma eficiente 3-pirrolinas-2,5-disustituidas con una enantioselectividad moderada. La posibilidad de preparar los correspondientes organocatalizadores enantioméricos ha permitido obtener 3-pirrolinas enantioméricas de forma eficiente con resultados semejantes a nivel de rendimiento, diastereo- y enantioselectividad en cada uno de los sustratos estudiados. De forma adicional, se ha llevado a cabo un estudio preliminar de la aplicación de las fosfinas sintetizadas y de sus fosfitos análogos como ligandos hemilábiles de tipo P,N en reacciones de sustitución alílica catalizada por Pd y de tipo P,O en hidrogenaciones de olefinas catalizadas por Ir. Los resultados obtenidos son prometedores, alcanzándose excelentes enantioselectividades para la mayoría de sustratos estudiados. Asimismo, se ha llevado a cabo la síntesis enantioselectiva de δ-lactonas bicíclicas mediante una reacción en cascada Michael-Michael-Lactonización (MML) entre enonasmalonatos y cloruros de ácido catalizada por una isotiourea quiral. La apertura in situ de las lactonas obtenidas ha originado ciclopentanos 1,2,3,4-tetrasustituidos estables manteniendo la integridad de los nuevos centros estereogénicos formados. Finalmente, se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos análogos del compuesto antitumoral FK866. Estos derivados incorporan uno o dos átomos de flúor o cloro en el anillo de piridina con el objetivo de minimizar la N-oxidación in vivo del compuesto de referencia (FK866), mejorando su biodisponibilidad. Adicionalmente, incorporan distintos grupos acilo funcionalizados unidos al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina con el objetivo de aumentar la diversidad y establecer relaciones estructura-actividad. Se ha evaluado la actividad anticáncer de los derivados preparados frente a diversas líneas celulares de cáncer de páncreas, observándose en algunos de los derivados fluorados obtenidos una mayor capacidad antiproliferativa y menor citotoxicidad que las del compuesto modelo FK866.

In this PhD Thesis, novel L-fuco-configurated (pyrrolidin-2-yl)-C-triazoles have been synthesized using the Cu(I)-catalyzed Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition (CuAAC) between an alkynyl-iminocyclitol and a set of commercial and synthetic azides. The derivatives obtained through parallel synthesis have been in situ assayed for their inhibitory activity towards α-fucosidases, avoiding the tedious isolation/purification steps of the individual compounds. The new derivatives were selective inhibitors of α-fucosidases in the nanomolar range, being the compounds containing the triazole moiety directly linked to C-2 of the pyrrolidine skeleton and incorporating an aromatic moiety in the triazole ring, the best of the serie. In addition, novel polyhydroxylated pyrrolizidine derivatives have been synthesized using “click” reactions. Their inhibitory activities towards glycosidases have been studied, showing the effect of the configuration and type of substitution at C-6 on glycosidase inhibition. This approach has allowed the identification of a lead compound with interesting properties as α-galactosidase inhibitor. A library of 1,4-iminocyclitol derivatives containing the amine-phosphine function has been prepared starting from commercial carbohydrates. These compounds have been used as catalysts in the [3+2] cycloaddition between alkyl allenoates and electron-deficient imines, affording 2,5-substituted-3-pyrrolines with a moderate enantioselectivity. The possibility of using the phosphine catalyst in both enantiomeric forms has allowed to obtain the corresponding enantiomeric 3-pyrrolines with similar yields, diastereo- and enantioselectivities. Furthermore, a preliminary study concerning the application of phosphine and phosphite derived iminosugars as P,N ligands in Pd-allylic substitution reactions and P,O ligands in asymmetric Ir-hydrogenation of minimally functionalized olefins has been performed. The results obtained are promising, achieving excellent enantioselectivities for most of the substrates used. Additionally, the asymmetric synthesis of bicyclic δ-lactones has been achieved through a chiral isothiourea-catalyzed Michael-Michael-Lactonisation (MML) cascade reaction, using enone-malonates and α,β-unsaturated acid chlorides as substrates. The in situ ringopening of the lactones thus obtained has afforded the corresponding stable 1,2,3,4- substituted cyclopentanes with complete stereointegrity. Finally, novel anticancer FK866 analogues have been synthesized. These compounds incorporate one or two fluorine or chlorine atoms at the pyridine moiety in order to minimize the in vivo N-oxidation of the pyridine ring present in FK866 and improve its bioavailability. In addition, differently functionalized acyl groups have been attached to the piperidine nitrogen in order to increase the diversity and establish structure-activity relationships. The anticancer activity of the new compounds has been evaluated towards several pancreas cancer cell lines. Some fluorinated derivatives have showed higher antiproliferative activity and lower citotoxicity than FK866.