Espectro lipídico y marcadores tumorales como predictores de riesgo en el cáncer colorrectal esporádico: análisis multivariante

Abstract

INTRODUCCION

La importancia de los factores ambientales, y particularmente de la dieta, en los procesos de carcinogénesis de tumores digestivos es bien conocida. En un modelo patogénico multicausal, la importancia de un factor es siempre relativa y está condicionada a la prevalencia de resto de factores causales necesarios para completar el mecanismo etiopatogénico.

Existen en la literatura estudios que han observado en individuos con concentraciones bajas de colesterol sérico, tasas de mortalidad más altas con respecto a otras afecciones no cardiovasculares, incluyendo el cáncer. Diversos autores han estudiado recientemente la relación entre la aparición de neoplasia maligna colorrectal y el fenotipo lipídico del individuo, pareciendo existir una relación entre niveles bajos de colesterol y el riesgo de desarrollar un cáncer colorrectal.

En el plano bioquímico se conoce que los genes que codifican las enzimas fundamentales del metabolismo del colesterol, la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintetasa y la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, están localizados en los cromosomas 5, 15 y 16. También ha sido demostrado que estos cromosomas contienen a uno de los genes que afectan a la secuencia adenoma-carcinoma. Es posible que la delección de algunos genes en el cromosoma 5 conduzca a la reducción del nivel de colesterol sérico y a la progresión de un adenoma hacia el carcinoma colorrectal. Esta última afirmación, no obstante, necesita un mayor estudio epidemiológico y molecular.

Por otra parte, se ha sugerido que el empobrecimiento de las membranas celulares en colesterol sería responsable de graves alteraciones en el funcionamiento celular, que podrían desembocar en la alteración del ritmo de división celular y en la aparición de neoplasias. Se conoce perfectamente que la reducción del colesterol aumenta la fluidez de las membranas plasmáticas, siendo algunos de los enzimas responsables del aumento de la fluidez por reducción de los niveles de colesterol en las membranas, la Na+-ATPasa, K+-ATPasa y Ca++-ATPasa. La regulación del volumen celular se lleva a cabo mediante la activación de iones y su transporte por distintas vías; de este modo, el colesterol influenciado por la actividad de fluidez de esas enzimas, puede afectar al volumen celular.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Después de revisar la bibliografía actual sobre el cáncer colorrectal, en sus aspectos epidemiológico, fisiológico, genético y molecular, así como en referencia a los conocimientos existentes sobre la relación lípidos-CCR observada en pacientes afectos de dicha neoplasia, hemos elaborado este trabajo de investigación con el objetivo fundamental de profundizar en el conocimiento de dicha relación mediante un diseño del tipo casos-control.

Además de tener una experiencia previa en este proyecto de investigación, con un estudio puramente descriptivo (Tesis de Licenciatura) que nos aportó la plataforma para el cálculo del tamaño muestral necesario, hemos añadido en esta investigación una interfase no observada en la literatura consultada: el análisis conjunto de lípidos plasmáticos y de marcadores tumorales séricos en el CCR.

Esto último se realizó para objetivar de una forma cuantitativa las relaciones entre ambas sustancias biológicas, así como para investigar cuál o cuáles de uno o ambos tipos de sustancias se comportaba mejor como predictor de riesgo en cuanto a la medición de la OR. Además, se investigaron los niveles lipídicos como “biomarcadores” del CCR.

Además del interés en la estadística descriptiva de la serie estudiada, así como en el estudio de correlaciones de tipo regresión lineal simple, también formaba parte de nuestro planteamiento discernir una o más variables de tipo confundente y tratar de identificar una o más variables de tipo interactivo, en cualquier de los dos tipos de sustancias estudiadas (lípidos plasmáticos y marcadores tumorales) en relación con el modelo matemático final.

Aunque el conjunto de variables estudiadas es, podríamos decir, amplio, nuestra filosofía ha sido la de aplicar el principio de parsimonia (también denominado “Navaja de Occam”), intentado no inundar con demasiados parámetros el modelo ajustado final, para evitar así unos errores estándar elevados, y para obtener una expresión matemática fácilmente interpretable a nivel epidemiológico y práctico.

Por otra parte, hemos intentado de manera rigurosa en el planteamiento de este estudio evitar diferencias nutricionales entre los casos y los controles, en referencia a los parámetros hematológicos y bioquímicos comúnmente aceptados. No se planteó el estudio de parámetros antropométricos, salvo el peso.

Además de la aplicación del método de Regresión Lineal Simple, hemos profundizado en la modelación de las variables mediante el estudio de regresión Logística y Análisis Discriminante.

No forma parte de nuestros objetivos obtener conclusiones etiológicas o etiopatogénicas sobre la relación lípidos-cáncer colorrectal; más bien, pretendemos profundizar y afinar en el proceso de clarificación de los lípidos plasmáticos como “indicadores” premalignos en pacientes CCR. En definitiva, esta Tesis intenta aportar sus observaciones a las diversas formas de cuantificar el “riesgo global” de cáncer colorrectal en el mundo desarrollado.

A pesar de ser un estudio transversal, y como hemos visto anteriormente, son mejores los longitudinales para este tipo de investigaciones, al ser un diseño de casos-control y al someter a los datos a un análisis estadístico, tanto descriptivo como inferencial, estimamos que los resultados que se obtuvieran tendrían el suficiente rigor científico.

MATERIAL Y METODOS

Para ejecutar los objetivos planteados, hemos realizado un estudio con un diseño de tipo casos-control, compuesto por 93 pacientes, distribuidos en 53 casos incidentes (pacientes con cáncer colorrectal “de novo”) y 40 controles (personas no afectas de cáncer colorrectal), todos ellos sujetos a unos criterios de selección (inclusión y exclusión) claramente definidos, así como de homogeneidad entre los dos grupos.

La muestra escogida fue estudiada conforme a un protocolo clínico compuesto por 58 variables, distribuidas en: variables de descripción general de la muestra, perfil lipídico, marcadores tumorales de carcinoma colorrectal, bioquímica general, proteinograma sérico, estudio inmunológico humoral y hemograma convencional.

La información resultante fue almacenada en un paquete informático tanto en formato Dbase como ASCII. Se realizó un estudio estadístico descriptivo (Kwikstat-versión 2.00; 1989), así como inferencial mediante regresión lineal bivariante (Kwikstat versión 2.00; 1989) y análisis multivariante mediante la aplicación de modelos de regresión logística y análisis discriminante (BMDP-LR Statistical Software, 1993). La comparación de medias aritméticas se realizó conforme a los resultados del test de Shapiro-Wilk, utilizando el test T de Student para las variables que cumplían la hipótesis de normalidaqd, y el test U de Mann-Whitney (no paramétrico) en el caso contrario.

CONCLUSIONES

El modelo obtenido mediante Regresión logística Multivariante es el que mejor define los resultados del presente estudio, donde las variables EDAD, CT-1, HDL-1, VLDL-1, CA 19.9-1 y FA constituyen una función predictiva del riesgo de ser caso o control.

CT-1, HDL-1 y CA19.9-1 son las variables que mejor definen un modelos final predictivo y clasificatorio, mediante la regresión logística y el análisis discriminante.

Los casos y los controles presentan un paralelismo de exposición al efecto para las variables EDAD, PESO, ORIGEN GEOGRAFICO y TOMA DE HIPOLIPEMIANTES (p > 0,05), existiendo así mismo una homogeneidad del estado nutricional entre ambos grupos, en los parámetros estudiados (p > 0,05) excepto CHCM.

En el modelo logístico final todas la variables, excepto la edad, presentan intervalos de confianza de la OR con amplitud 1, que permiten asociarlas de forma dependiente al cáncer colorrectal. CT-1 y HDL-1, con una OR menor que VLDL-1, presentan intervalos de confianza mucho más estrechos, lo cual las fuerzas como parámetros poblaciones. La menor colinearidad se observa en HDL-1.