Agregación plaquetaria en la población normal y en la anemia refractaria y leucemia mielomonocítica aguda: estudios ultraestructurales.

Abstract

Los llamados Síndrome mieloproliferativos (SM) incluyen dos tipos de entidades clínicamente bien definidas. Por un lado los SM crónicos (Policitemia vera, Leucemia granulocítica crónica, Trombocitemia primaria y Metaplasia mieloide agnogénica) y por otro la Leucemia mielomonocítica (LMM) que puede seguir un curso agudo, subagudo o crónico (Saarni y Linman, 1971).

Existe una tercera categoría de trastornos de la hemopoyesis con lindes diagnosticadas mal delimitadas, que a veces se incluyen también entre los SM. Se trata de las llamadas Anemias refractarias (AR), familia diagnóstica probablemente heterogénea y dentro de la cual existe un grupo de trastornos caracterizados por la presencia de alteraciones morfológicas muy llamativas de la serie roja, y resistencia notoria a tratamientos diversos, incluyendo la piridoxina y el ácido fólico. La coexistencia frecuente en estas enfermedades de anomalías morfológicas evidentes en las series mieloide y megacariocítica, que apuntan hacia una disfunción del precursor común a las tres series hemopoyéticas, y el hallazgo no excepcional de un aumento en el número de blastos medulares en estas afecciones (5 – 30% de los elementos nucleados del mielograma), justifican sobradamente su inclusión dentro del orden de los síndromes mieloproliferativos. Más aún cuanto que un cierto número de estos casos evolucionan terminalmente a una leucemia mielomonocítica aguda bien definida. Quizá por esto se engloba a esta entidad a menudo dentro de los cuadros “Preleucemia” (Pierre, 1974 y Saari y Linman, 1973) y corresponde sin duda a la denominación de “Anemia refractaria con mieloblastosis parcial” de Dreyfus y cols. designación que se ajusta bien al curso crónico prolongado y al cuadro hematológico de estos pacientes. (Dreyfus, 1974 y Dreyfus y cols., 1969). En aquellos casos en que las alteraciones morfológicas de la serie roja son muy acentuadas, es decir, en que existe una marcada “diseritropoyesis”, se puede asimilar este cuadro hematológico al de una eritroleucemia crónica o síndrome de Di Guglielmo crónico, sobre todo si se acompaña de un porcentaje importante de blastos en médula ósea. En estas condiciones, es también difícil de diferenciar a veces de la llamada Leucemia mielomonocítica, crónica (Miescher y Farguet, 1974; Geary y col., 1976; Zittoun, 1976), o de la Leucemia indolente (“Smouldering leukemia”) de Knospe y Gregory (1971).

Un rasgo común a la anemia refractaria y a la leucemia mielomonocítica y, en general, de todos los síndromes mieloproliferativos, es la frecuencia de trastornos hemorrágicos y de la hemostasia en ausencia de alteraciones de la coagulación. Ello se debe a anomalías del funcionalismo plaquetario, ya que estos defectos de la hemostasia pueden ocurrir en presencia de un número de plaquetas circulantes normal o solo ligeramente disminuido. Numerosos autores han atribuido esta aparente paradoja a alteraciones de la función plaquetaria (Friedman y cols., 1964; Rosner y cols., 1970; Sultan y Caen, 1972; Zittoun y cols., 1968; Cowan y Haut, 1972; García Conde Bru y cols., 1971; Caen y cols., 1969; Van der Weyden y cols., 1972). Así se han descrito alteraciones en el tiempo de hemorragia, retracción del coágulo, agregación plaquetaria, factor plaquetario 3 y adhesividad plaquetaria en estos enfermos. Desgraciadamente, la plaqueta es un fragmento citoplásmico de pequeñísimo tamaño y extremada labilidad, lo que ha entorpecido grandemente la labor de estandarización de las pruebas de laboratorio antes mencionadas, y que explican en muchos casos las aparentes discrepancias entre los resultados obtenidos por distintos autores. Entre los diversos “tests”, o pruebas de funcionalismo plaquetario, es sin duda la agregación plaquetaria la que mayor interés ha reclamado en los últimos años, como demuestra la ingente cantidad de publicaciones a ella dedicada en la última década. La plaqueta constituye indudablemente uno de los temas favoritos de la investigación hematológica de los últimos tiempos. Una razón adicional que ha impulsado la plaqueta al plano de la primera actualidad reside probablemente en el advenimiento de técnicas más resolutivas y depuradas para el estudio morfológico de la misma. Fundamentalmente el desarrollo de la Microscopía electrónica (ME ha posibilitado por fin el estudio de este pequeño fragmento cuyo reconocimiento visual para el citólogo se hallaba tan cercano a los límites de resolución del microscopio de luz ordinario.

El propósito de esta Tesis Doctoral consiste en profundizar en el estudio del defecto plaquetario presente en la anemia refractaria y en la leucemia mielomonocítica. Para ello se propone utilizar como prueba de funcionalismo la agregación plaquetaria tradicional, y como método de estudio y disección de la misma la microscopía electrónica. En el transcurso de estos trabajos nos hemos visto obligados a establecer primero las bases comparativas para las plaquetas de los procesos patológicos, esto es, a describir la estructura y funcionalismo plaquetario normales. Si bien es extensísima la bibliografía mundial sobre diversos aspectos de la plaqueta, es llamativa la escasez de estudios de la misma desde el punto de vista ultraestructural. Aún más grave es la falta de estudios por microscopía electrónica de la agregación plaquetaria normal. Por ello, las dos primeras partes de este trabajo se dedican fundamentalmente a revisar estas bases, criticando algunos de los conceptos tradicionales a la luz de nuestros hallazgos personales. Segudamente se expondrán las alteraciones ultraestructurales presentes en las plaquetas de estos enfermos, y por último, en la tercera sección de esta Tesis, se describen en detalle los estudios ultraestructurales de la agregación plaquetaria en la leucemia mielomonocítica y en la anemia refractaria.

CONCLUSIONES

Hemos expuesto en esta Tesis Doctoral las alteraciones morfológicas y funcionales de las plaquetas en enefermos con AR y LMM. Para ello, nos hemos valido de la microscopía electrónica y de la agregometría plaquetaria simultáneamente. Hemos revisado previamente la ultraestructura y agregación plaquetaria de sujetos normales, para poder establecer las bases comparativas de los hallazgos en la población patológica.

Entre las anomalías encontradas en la AR y LMM destacan la formación de los “agregados mixtos”, reflejo de una heterogeneidad de la población plaquetaria en la AR, una disminución generalizada de la agregabilidad, y los fenómenos de disociación entre los distintos componentes de la secuencia normal de activación plaquetaria.

Se ha estudiado el posible significado funciona de estas alteraciones y la repercusión que puedan tener sobre los mecanismos hemostáticos en estos enfermos. Hacemos destacar que varios de los defectos observados, reproducen, de forma adquirida, ciertos trastornos congénitos de la serie megacariocito-plaquetaria.