Estudio genético en el carcinoma medular de tiroides. Aplicación en el diagnóstico y en la valoración de sus factores pronósticos

Abstract

La distinción entre el CMT esporádico y el asociado a MEN 2A, 2B o FMTC es de gran relevancia clínica debido a las diferencias en el pronóstico y a la necesidad de screening familiar, consejo genético y seguimiento clínico estrecho en las formas hereditarias. También es importante la detección precoz del CMT, ya que la cirugía en los estudios iniciales es curativa y el porcentaje de curaciones en las fases avanzadas de la enfermedad disminuye mucho. Se ha utilizado la determinación de calcitonina tras la administración de pentagastrina (0.5 μg/Kg de peso9 de forma rutinaria para descartar enfermedad tiroidea precoz en los pacientes en riesgo de desarrollar CMT, y aunque se obtenían buenos resultados se han descrito falsos negativos y falsos positivos en un 5-20% de los casos (Marsh et al., 1996). Dado que el CMT hereditario puede desarrollar en los primeros años de la vida, el screening debía comenzar a los 5 años y repetirse anualmente hasta los 35 años de edad. Es un procedimiento relativamente molesto que crea una importante carga de angustia al individuo. Los resultados pueden ser difíciles de interpretar, especialmente en los niños, ya que los niveles de normalidad de la calcitonina basal y tras estímulo no están bien definidos en ellos (Gagel, 1992), y la hiperplasia de células C y la elevación de los niveles basales de calcitonina también ocurren en asociación a otras condiciones clínicas diferentes del MEN (Landsvater et al., 1993). Desde la identificación de las mutaciones del proto-oncogen RET, que están presentes en el 92% de los CMT familiares, el estudio familiar se puede simplificar enormemente, ya que con una sola determinación se pueden identificar los familiares en riesgo de desarrollar la neoplasia y a aquellos no portadores de la mutación en los que no habrá que realizar otros test bioquímicos, ni en ellos ni en sus descendientes. Este método posee una sensibilidad y especificidad del 100%, presenta una mejor relación coste/beneficio y el paciente sólo tiene que someterse a una extracción de sangre venosa. Por todo ello, se propugna como la técnica de elección para realizar el screening familiar (Lips et al., 1994; Gagel et al., 1995; Wohlk et al., 1996). En los casos de CMT aparentemente esporádico, se debe realizar también el test genético en línea germinal ya que se han descrito mutaciones “de novo” en el 5% de los casos (Eng et al., 1995). En el 25-65% de estos tumores se ha encontrado mutación en línea somática, siendo la más frecuente la que afecta al codon 918, en el 66% de los casos (Marsh et al., 1996). Algunos autores han encontrado que la presencia de estas mutaciones se correlaciona con un peor pronóstico (Zedenius et al., 1995), pero otras series publicadas no avalan este hallazgo (Marsh et al., 1996). Los carcinomas hereditarios presentan la misma mutación del proto-oncogen RET en línea germinal (sangre periférica) que en línea somática (células tumorales). Pero el grupo de Marsh ha comunicado recientemente el hallazgo de una mutación somática añadida en el codon 918 en 3 de los 15 casos estudiados (Marsh et al., 1996). Postulan que esta mutación podría contribuir a la tumorogénesis in vivo, pero no se sabe si esto conlleva la génesis de tumores más agresivos. Lippman et al. en 1982 señaló que el patrón de la tinción de calcitonina en los CMT estaba en relación con la agresividad del tumor y el pronóstico, observando mejor supervivencia de los enfermos en aquellos con positividad intensa y homogénea en el tejido tumoral. Estos hallazgos han sido confirmados por unos autores (Dottorini et al., 1996) y negados por otros (Bergholm U et al., 1996). Sin embargo hay pocos estudios que relacionen más de 3 factores pronósticos (tincionales y clínicos) en más de 40 pacientes. OBJETIVOS: 1.- Determinar las características de las mutaciones del proto-oncogen RET que aparecieron en nuestras familias afectas del MEN y comparar la confianza del test bioquímico clásico frente al estudio genético en nuestro medio. 2.- Determinar la frecuencia de mutaciones en línea somática del proto-oncogen RET en nuestros carcinomas medulares esporádicos y su relación con la supervivencia/tiempo libre de enfermedad de los enfermos. 3.- Comprobar qué porcentaje de CMT hereditarios presentaban mutación somática añadida en el codon 918, y si este hallazgo se correlacionaba con una mayor agresividad del tumor, supervivencia disminuida o presentación más precoz. 4.- Resolver si el patrón inmunohistoquímico de calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), enolasa neuronal, cromogranina A, antígeno carcinoembrionario (CEA) y somatostatina de nuestros CMT estaba relacionado con la supervivencia del enfermo/agresividad del tumor una vez que se tuvieron en cuenta en el análisis estadístico todos los factores pronósticos conocidos del CMT, como edad, tamaño y estadio tumoral en el momento de la intervención quirúrgica.