A dual tool. The role of the ripoptosome in phagocytic cell activation and differentiation

Abstract

El término ripoptosoma hace referencia a la plataforma molecular que contiene, entre otras, dos proteínas implicadas en muerte celular: caspasa 8, implicada en apoptosis, y RIP-1 kinasa, implicada en necroptosis. El ripoptosoma puede por tanto entenderse como un switch entre ambos tipos de muerte celular. Sin embargo, ésta no es su única función, ya que recientemente se ha asociado a esta plataforma molecular con procesos de activación y diferenciación celular.

En esta tesis se ha tratado de profundizar en el papel del ripoptosoma en la activación y diferenciación de monocitos y macrófagos. Ambos tipos celulares son importantes mediadores de la respuesta inmune innata, y por tanto alteraciones en sus procesos de activación y diferenciación han resultado ser un factor contribuyente en el desarrollo de enfermedades inflamatorias, cáncer y neurodegeneración.

Hemos encontrado que caspasa 8 media la activación de monocitos y podría por tanto ser una diana terapéutica potencial en enfermedades como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. También hemos mostrado que RIP-1 kinasa regula la diferenciación de monocitos a macrófagos. Finalmente, hemos observado que el uso de inhibidores de RIP-1 kinasa puede resultar en efectos perjudiciales para el sistema nervioso central. En conjunto, estos resultados ponen de manifiesto la relevancia del ripoptosoma en terapéutica y la necesidad de continuar investigando sobre su mecanismo de acción y rutas de señalización asociadas.

The term ripoptosome refers to the molecular platform containing, amongst others, two proteins involved in cell death: Caspase 8, involved in apoptotic cell death, and Receptor interacting protein 1 (RIP-1) kinase, involved in necroptotic cell death. The ripoptosome is thus a switch that regulates both types of cell death. However, it is not its only function, as it has recently been associated to cell activation and differentiation.

In this thesis we attempt to further understand the role of the ripoptosome in the activation and differentiation of monocytes and macrophages. Both of these cell types are important mediators of the innate immune response, and therefore an impairment of their differentiation or their overactivation have been shown to be a contributing factor in the development of inflammatory diseases, cancer and neurodegeneration.

We have found that Caspase 8 mediates monocyte activation and could therefore be a potential therapeutic target in diseases such as the systemic inflammatory response syndrome. We have also shown that RIP-1 kinase regulates macrophage differentiation. Finally, we have observed that the employment of RIP-1 inhibitors may have deleterious effects in the central nervous system. Together, these results point out the relevance of the ripoptosome in therapeutics and the need for further investigation into its mechanisms of action and related pathways.