Papel de Reelina y ADAMTS2 en modelos experimentales de esquizofrenia en ratón

Abstract

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave con un 0.6-0.8% de prevalencia mundial, que se inicia durante la adolescencia o adultez temprana, y presenta una combinación heterogénea de síntomas clasificados en positivos, desorganizados, negativos y cognitivos. Los pacientes muestran una pérdida de contacto con la realidad, aislamiento social, disminución de la expresión de las emociones, abulia y anhedonia, así como alteraciones cognitivas. El tratamiento actual, basado en una combinación de fármacos antipsicóticos (AP) e intervenciones psicoterapéuticas, solo es efectivo en tratar algunos de estos síntomas y un alto porcentaje de pacientes permanece resistente al tratamiento, por lo que es necesario postular nuevas dianas terapéuticas que permitan avanzar en el tratamiento personalizado de esta enfermedad. Entre los factores de riesgo de la esquizofrenia, destacan las alteraciones ambientales en etapas prenatales, en especial la activación inmune materna (AIM) causada por infecciones. Por otro lado, el consumo de cannabis, especialmente durante la adolescencia, está estrechamente relacionado con el desencadenamiento de la enfermedad. A partir de estos hallazgos, se ha postulado la hipótesis del “doble impacto”, la cual defiende que puede haber un efecto de acumulación de los factores alterados por el impacto prenatal y postnatal que provoca que el riesgo de desarrollar la enfermedad aumente y supere cierto umbral para la aparición de la esquizofrenia. Con el fin de comprobar dicha hipótesis, se ha establecido un modelo de ratón de “doble impacto”, basado en una AIM mediante ácido poliinosínico-policitidílico (Poly(I:C)) y una exposición postnatal a Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), el componente psicoactivo del cannabis. El modelo de “doble impacto” presenta un menor peso corporal tras el tratamiento con THC y fenotipos relacionados con los síntomas positivos en machos, así como fenotipos asociados a síntomas negativos en ambos sexos. El paradigma propuesto provoca una reducción de los niveles de Reelina, un biomarcador de la enfermedad, en la corteza prefrontal de los ratones machos tratados con THC con respecto al grupo de “doble impacto”, y en los tres grupos de tratamiento con respecto a los controles en hembras, además de una reducción del número de células positivas para la misma en los mismos grupos. Por último, el modelo presenta una reducción del grosor de corteza en los grupos tratados con THC, así como una disminución de la densidad de espinas dendríticas en corteza prefrontal e hipocampo en el grupo de “doble impacto”. Por otro lado, las alteraciones genéticas también pueden ser un factor de riesgo para la enfermedad. En estudios previos del grupo, se observaron niveles sobreexpresados de una desintegrina y metaloproteasa con motivos de trombospondina 2 (ADAMTS2) en muestras de pacientes de primeros episodios de psicosis, los cuales se normalizaban tras el tratamiento con AP. Además, se demostró la alteración del mismo gen en un modelo de ratón establecido de la enfermedad (exposición a influenza). Para estudiar la relación entre ADAMTS2 y esquizofrenia, centrándonos en su papel como posible metaloproteasa de Reelina, se ha generado un modelo de ratón transgénico de sobreexpresión de ADAMTS2 en regiones cerebrales. La sobreexpresión de ADAMTS2 no afecta a la frecuencia genotípica, a la mortalidad o al peso de los ratones, y no varía entre sexos o con la edad. Los ratones transgénicos presentan un claro dimorfismo sexual en cuanto a su comportamiento, mostrando generalmente fenotipos asociados a síntomas positivos y sociales en machos y fenotipos relacionados con estrés en hembras. Se ha demostrado la relación entre ADAMTS2 y Reelina, ya que se observa una reducción de los niveles de expresión de la misma y una acumulación de su fragmento N-R2 en corteza prefrontal del modelo. Ambos modelos presentan validez de constructo y de apariencia, y recalcan la importancia de la inclusión de los dos sexos en los estudios preclínicos de la enfermedad debido a su claro dimorfismo sexual.