Funcionalidad del secoiridoide oleaceína y su derivado o-metilado como moduladores del epigenoma en enfermedades inflamatorias inmunomediadas

Abstract

El concepto de enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) engloba a enfermedades crónicas caracterizadas por la presencia de inflamación y la desregulación de la respuesta inmune. Aunque la patogenia de estas enfermedades es desconocida, se ha descrito que factores genéticos y medioambientales podrían estar implicados en su desarrollo. En este aspecto, la epigenética desempeña un papel central para en la comprensión la etiopatogenia de las IMID. De este modo, las alteraciones epigenéticas están directamente relacionadas con los procesos immuno-inflamatorios y la aparición de enfermedades como lupus eritematoso sistémico (LES) o artritis psoriásica (APs). De hecho, la modulación de estos cambios epigenéticos podría ser una alternativa interesante en el abordaje terapéutico de las mismas. La falta de tratamientos curativos para SLE y APs ha conllevado a la búsqueda de alternativas terapéuticas que puedan servir como coadyuvantes a la farmacología clásica. En este campo, la terapia nutricional podría ser una herramienta eficaz en su manejo de las IMID. Concretamente, el aceite de oliva virgen extra (AOVE) y su fracción polifenólica han demostrado tener una prometedora actividad inmunoreguladora y antiinflamatoria en IMID como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y LES. Particularmente, estudios preclínicos recientes han puesto de manifiesto los prometedores efectos beneficiosos para la salud de oleaceína (OLA), uno de los principales secoiridoides del AOVE, la cual ha presentado tener actividad anticancerosa, cardioprotectora, antioxidante y antinflamatoria. Sin embargo, los polifenoles son moléculas con un bajo perfil farmacocinético. Con el objetivo de mejorar estas deficiencias, se ha descrito que la metilación de los grupos hidroxilos fenólicos (Ometilación) mejoran el transporte a través de membranas, conllevando a una mejora de la biodisponibilidad e incluso mejorar la actividad terapéutica de los compuestos fenólicos. Teniendo ésto como base se planteó la presente Tesis Doctoral con el objetivo general de desarrollar un estudio multidisciplinar del secoiridoide presente en el AOVE, OLA, y su derivado O-metilado, evaluando sus actividades inmunomoduladora, antioxidante y antiinflamatoria a través de la modulación del epigenoma en diversos modelos experimentales, englobando una linea celular de fibroblastos sinoviales humanos, cultivos primarios de macrófagos peritoneales y esplenocitos murinos, un modelo in vivo de LES inducido por pristano y cultivos primarios de células T aisladas de donantes sanos y pacientes de LES y fibroblastos sinoviales aislados de pacientes con APs. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral demuestran por primera vez las actividades antiinflamatoria, antioxidante e inmunoreguladora del secoiridoide del AOVE, OLA, y su derivado Ometilado, dimet-OLA, de una forma trasversal utilizando diferentes modelos experimentales, profundizando en los marcadores proinflamatorios y mecanismos moleculares implicados así como su papel como moduladores epigenéticos. Con todo ello, la suplementación nutricional con OLA y dimet- OLA se presenta como una interesante estrategia terapéutica en el manejo y prevención de IMID como APs y LES. Estos resultados prometedores abren un nuevo campo de estudio basado en el uso de OLA y dimet-OLA como nuevos compuestos capaces de regular de la respuesta inmunitaria e inflamatoria mediante la regulación del epigenoma. No obstante, más estudios son requeridos para profundizar en sus efectos y corroborar nuestros hallazgos en pacientes.