Estudio de los mecanismos fisiopatológicos de la ruta sináptica de Neurexinas y Neuroliguinas en la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento caracterizada por un deterioro progresivo de la memoria. La pérdida de la función sináptica es un factor temprano que correlaciona con la progresión de la enfermedad, indicando que alteraciones en la función sináptica contribuyen a los mecanismos patogénicos en AD. Las Neurexinas (Nrxns) son proteínas de membrana localizadas en el terminal presináptico con un papel esencial en la función, mantenimiento y regulación de las sinapsis mediante su adhesión con ligandos postsinápticos, como Neuroliguinas (Nlgns). En los últimos años, nuestro grupo de investigación ha obtenido datos que ponen de manifiesto una disfunción del complejo de Nrxns-Nlgns en AD. Mutaciones de pérdida de función en los genes de Presenilina 1 (PSEN1) y Presenilina 2 (PSEN2) son la causa mayoritaria de los casos de AD familiar (FAD). Las Presenilinas (PS) forman el componente catalítico del complejo γ-secretasa, que interviene en el procesamiento proteolítico de numerosos sustratos. Hemos demostrado previamente que mutaciones en PSEN1 asociadas a FAD y la inhibición de la actividad del complejo PS/γ-secretasa produce el acúmulo del fragmento C-terminal no procesado de Nrxns (NrxnCTF) in vivo e in vitro. En modelos animales con pérdida de función de PS en el cerebro adulto, NrxnCTF se acumula en los terminales presinápticos, coincidiendo con la aparición de defectos tempranos en la plasticidad presináptica y de memoria. Además, el acúmulo selectivo de NrxnCTF en neuronas en cultivo y en el cerebro adulto de ratones transgénicos produce defectos en la liberación de neurotransmisor y de memoria que se asemejan a los defectos ocasionados por una falta de función de PS. Por otro lado, en el grupo se identificó por primera vez una mutación en un gen de Nlgns en un caso de AD, la mutación truncante NLGN1 Thr271fs. Con el fin de profundizar en los efectos in vivo causados por la alteración del sistema de Nrxns-Nlgns en AD, en esta Tesis Doctoral se ha abordado el estudio de las interacciones entre isoformas de Nrxns y Nlgns en las sinapsis, se han generado y analizado ratones con control temporal de pérdida de función de PS durante el envejecimiento y ratones con una acumulación incrementada de NrxnCTF en un contexto de pérdida de función de PS. Por último, se ha realizado la caracterización bioquímica y comportamental del modelo animal que reproduce la mutación Nlgn1 Thr271fs asociada a AD y se ha desarrollado un modelo animal para el estudio de los efectos de la interacción de Nlgn1 con APP. En conjunto, los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral apoyan un papel del sistema de adhesión trans-sináptico formado por Nrxns y Nlgn1 en las alteraciones sinápticas y de memoria en AD.