dc.description.abstract | El SARS-CoV-2 es un β-coronavirus que causa la enfermedad COVID-19,
provocando en los casos más extremos un síndrome respiratorio agudo severo o incluso
la muerte. Conocer y entender la respuesta inmunitaria innata y adaptativa al virus se
convirtió en uno de los principales retos al inicio de esta pandemia y fueron numerosos
los estudios que la empezaron a describir. En los trabajos publicados hasta el momento
en el que se inició esta tesis doctoral, se detectaron alteraciones en el sistema
inmunitario innato como un déficit en el número y función de células dendríticas (CD),
además de algunas características de la respuesta específica humoral y la mediada por
linfocitos T. Estas y otras alteraciones inmunitarias desencadenaban una infamación
exacerbada, que en los individuos más graves y debido a la falta de tratamientos
eficaces, desembocaba en patologías severas. Para completar la información que hasta
ese momento se conocía y caracterizar mejor la respuesta al SARS-CoV-2,
consideramos necesario analizar pormenorizadamente las alteraciones inmunitarias en
células innatas y la calidad de la respuesta específica de las células T, tanto en el
momento de la infección aguda como siete meses después de la infección. Otro de los
factores clave para comprender mejor la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 es la
respuesta heteróloga o cruzada con coronavirus endémicos, por lo que también
estudiamos este factor en una cohorte de individuos sanos prepandemia.
Una de las principales poblaciones afectadas por la progresión más grave de la
COVID-19 fueron individuos de edad avanzada. Esto hizo que se convirtieran en uno de
los primeros focos de atención a la hora de suministrar vacunas que les protegieran de
esta enfermedad. Sin embargo, estudios en vacunas frente a otros virus han demostrado
que las personas de mayor edad muestran una menor respuesta vacunal. Esto se debe
en gran parte al agotamiento que sufre el sistema inmunitario con la edad, denominado:
inmunosenescencia. Por lo tanto, vimos necesario describir cuáles eran los defectos
inmunitarios asociados a la edad que afectaban a que hubiera una menor respuesta a
la vacuna SARS-CoV-2 más utilizada hasta el momento en nuestro país, la vacuna de
Pfizer-BioNTech (BNT162b2), comparando una cohorte de individuos jóvenes y otra de
personas de mayor edad.
Los objetivos de la presente tesis doctoral fueron los siguientes: i) describir los
defectos en células dendríticas (CD) asociados a la infección por SARS-CoV-2 y a la
gravedad de la COVID-19 y conocer si estos defectos en las CD perduraban siete meses
tras la infección, ii) estudiar la calidad de la respuesta SARS-CoV-2 específica mediada
por linfocitos T, si se asocia a la gravedad de la COVID-19 en infección aguda, si ésta
perduraba siete meses tras la infección y si se relacionaba con la respuesta a
coronavirus endémicos (HCoV), y iii) Analizar factores de la inmunidad innata y
adaptativa asociados a menor respuesta a la vacuna BNT162b2 contra SARS-CoV-2 en
personas mayores de 60 años.
En la infección aguda observamos que los pacientes infectados por SARS-CoV-
2 hospitalizados mostraron bajos niveles de células dendríticas mieloides (CDm) CD1c+
y células dendríticas plasmacitoides (CDp), asociados a una menor producción de
interferón (IFN)-α y un patrón alterado de marcadores inflamatorios. Además, el déficit
en la producción de IFN-α se asoció a la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 en
pacientes hospitalizados. Siete meses tras la infección describimos que algunos de
estos defectos observados en CD, sobre todo aquellos asociados a marcadores de
activación (CD86+ y CD4+), únicamente se recuperan en pacientes previamente no
hospitalizados tras siete meses de la infección. Sin embargo, los bajos niveles de CD
(CD1c+ CDm y CDp) y defectos asociados a marcadores de migración a mucosa
intestinal (integrina 4 7) y tolerogénesis (Indoleamine 2,3 dioxygenase o IDO) no se
recuperaron siete meses tras la infección tanto en pacientes previamente hospitalizados
como no hospitalizados.
Por otro lado, en cuando a la respuesta T específica de SARS-CoV-2 se refiere,
observamos que las combinaciones de citoquinas con únicamente IFN- se asociaban
a mayor gravedad de la COVID-19, mientras que aquellas que presentaron interleucina
(IL)-2 se asociaron con un mejor curso de la infección aguda. Además, los pacientes
leves presentaban una respuesta T específica de SARS-CoV-2 más polifuncional. Por
último, encontramos en pacientes graves una mayor producción de anticuerpos
asociada de forma inversa a la expresión de combinaciones que incluían IL-2. Nos
gustaría destacar que siete meses tras la infección, aun se detectó respuesta celular y
humoral, observándose una calidad de la respuesta T similares a los de infección aguda.
No obstante, los sujetos previamente hospitalizados presentaban un mayor agotamiento
(T cell immunoglobulin and ITIM domain o TIGIT) en células T. Por último, se encontró
una asociación entre la respuesta a coronavirus endémicos y SARS-CoV-2
principalmente mediada por la expresión IL-2.
Adicionalmente, cuando estudiamos la respuesta a la vacuna de BNT162b2
(Pfizer-BioNTech) en sujetos de mayor edad, encontramos que la disfunción tímica y la
consecuente alteración de la homeostasis de las células T (menos linfocitos T naïve y
más memoria) se relacionaba con una menor respuesta T específica del SARS-CoV-2
tras la vacunación. Además, observamos que una menor activación, migración y función
de las CD (por ejemplo, menos producción de IFN-α y menor expresión de moléculas
co-estimuladoras como CD86) y un perfil proinflamatorio mediado por monocitos (por
ejemplo, mayor producción de IL-6 y TNF-α) en individuos de mayor edad, se asociaba con
una menor respuesta a la vacuna SARS-CoV-2.
En conclusión, estos hallazgos contribuyen a un mejor entendimiento de las
alteraciones del sistema inmunitario que inducen una sintomatología grave de la COVID-
19, las secuelas inmunológicas inducidas por esta enfermedad, además de los defectos
innatos y adaptativos asociados a la edad que dificultan una respuesta vacunal efectiva
frente al SARS-CoV-2. Estos descubrimientos pueden ayudar a identificar
biomarcadores de progresión de la enfermedad, contribuir al diseño de nuevas dianas
terapéuticas, así como para mejorar el diseño de nuevos prototipos de vacunas o
nuevas estrategias de vacunación con el fin de lograr una protección más amplia y
duradera contra el COVID-19. | es |