Inhibición de la vía de señalización Hedgehog con glasdegib en pacientes con enfermedad injerto contra receptor crónica esclerodermiforme: resultados de un ensayo piloto de fase I/II

Abstract

La enfermedad injerto contra receptor crónica esclerodermiforme (EICRcs) se caracteriza por la fibrosis cutánea progresiva y la frecuente falta de respuesta a las terapias disponibles. La activación aberrante de la vía de señalización Hedgehog en los fibroblastos dérmicos ha sido implicada en la fisiopatología de la EICRcs. A este respecto, los inhibidores de esta vía mejoran la fibrosis en modelos experimentales. En la presente tesis se reportan los resultados de un estudio de fase I/II (NCT03415867) que evaluó el tratamiento con glasdegib, un antagonista de SMO, como un nuevo agente terapéutico en la EICRcs refractaria. Se incluyeron pacientes adultos con EICRcs activa tras ≥2 líneas de tratamiento. Los objetivos primarios fueron la toxicidad limitante de dosis (TLD) y la dosis máxima tolerable (DMT). Glasdegib se administró una vez al día en ciclos de 28 días. Las respuestas se definieron según los criterios de los NIH de 2014. Se reclutaron 20 pacientes. Los eventos adversos de grado (G) ≥2 durante el tratamiento incluyeron calambres musculares (85%), alopecia (50%) y disgeusia (35%). Dos pacientes experimentaron una TLD (calambres musculares G3), y la DMT se estableció en 50 mg. A los 12 meses, la tasa global de respuesta de la EICRcs en piel/articulaciones fue del 65% (respuestas parciales). El tratamiento con glasdegib no se asoció a un impacto significativo sobre la diversidad del repertorio TCR Vβ, la expresión de moléculas co-inhibitorias o co-estimuladoras, los patrones de activación o la distribución de las subpoblaciones de células T. Glasdegib demostró actividad clínica en pacientes con EICRcs refractaria, pero la tolerabilidad fue limitada por los calambres musculares. Sin embargo, algunos pacientes obtuvieron un beneficio sostenido en ausencia de toxicidad limitante.