Tesis (Medicina)

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Repercusiones en el reservorio viral, fenotipo de linfocitos T y marcadores inflamatorios de la doble terapia comparada con la triple terapia en pacientes con infección por el VIH
(2025-05-30) Saborido Alconchel, Abraham; López Cortés, Luis Fernando; Gutiérrez Valencia, Alicia; Medicina
In this PhD Thesis, we have evaluated the qualitative and quantitative changes in the HIV-1 reservoir in lymphocytes T CD4+, the phenotypic changes in lymphocytes T CD4+ and CD8+, different inflammatory markers, and immune recovery after 12 and 24 months of starting a dual antiretroviral therapy (DT) based on dolutegravir/lamivudine (DTG/3TC) compared with a triple therapy (TT) based on dolutegravir + tenofovir alafenamide/emtricitabine We also compared the viral kinetics in seminal plasma in the same clinical trial between these two treatment arms. Finally, we analyzed the long-term impact on the HIV-1 viral reservoir, immunological parameters, various inflammatory markers, and immune recovery after simplification to DT based on DTG/3TC or darunavir cobicistat + lamivudine (DRVc + 3TC) for ?4 years compared to maintaining a triple therapy (TT) based on bictegravir, tenofovir alafenamide, and emtricitabine (BIC/TAF/FTC). In the three studies, we have shown no differences in any of the parameters analyzed, which clarifies previous doubts about the possible consequences of using these DTs instead of a standard three-drug antiretroviral treatment. These results support using treatments with less drug exposure, potentially less toxic, and at a lower cost.
Efectividad de un programa de medicalización in situ en las residencias afectadas por la COVID-19 en un área sanitaria de Sevilla
(2025-05-13) Rodríguez Gómez, Francisco Javier; Barón-Franco, Bosco; Bernabeu Wittel, Máximo; Medicina
INTRODUCCIÓN: La pandemia mundial de la COVID-19 (cuyo agente causal es el SARS-COV-2) ha tenido especial impacto en las residencias de cuidados, donde los pacientes eran más vulnerables y hubo más dificultades para su correcto diagnóstico y tratamiento. Por ello, se intentó buscar soluciones lo más efectivas y precoces posibles, como la medicalización in situ de las residencias de cuidados. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio observacional retrospectivo de 12 residencias de cuidados de Sevilla en las que hubo brotes de enfermedad por SARS-CoV-2. A todos los pacientes se les recabaron datos demográficos, clínicos y evolutivos. Tras ello, se ha realizado un análisis bivariante y multivariante de los factores asociados a la supervivencia y a los cuidados paliativos óptimos, con intervalos de confianza del 95%. RESULTADOS: Se incluyeron 588 pacientes (77% mujeres y 23% varones) residentes con una mediana de edad de 86 años (Q179-Q390). Los síntomas más frecuentes de la COVID-19 en las residencias de cuidado fueron el deterioro general, la disnea, la tos, la febrícula y la anorexia. La mortalidad global fue de un 21,1%, siendo la presencia de comorbilidades, la mayor dependencia, el desarrollo de complicaciones y el tratamiento recibido algunos de los factores asociados. Por el contrario, la medicalización in situ de las residencias se ha asociado a una mayor supervivencia (74% antes vs 84% después de la medicalización), una disminución de los traslados al hospital y unos cuidados paliativos óptimos. CONCLUSIONES: El impacto de la COVID-19 ha sido mayor en las residencias de cuidado que en otros grupos poblacionales. Para su manejo es esencial desarrollar protocolos de actuación que organicen la asistencia. La medicalización in situ de las residencias de cuidados ha resultado ser beneficiosa para el manejo precoz y la morbi-mortalidad de los pacientes.
Evaluación de las mutaciones asociadas al déficit de alfa-1-antritripsina en pacientes con fibrosis quística
(2025-05-16) Reinoso Arija, Rocío; López-Campos Bodineau, José Luis; Quintana-Gallego, Esther; Medicina
La fibrosis quística (FQ) y el déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT)son enfermedades genéticas raras, que cuentan con un impacto considerablemente alto en la calidad de vida de los pacientes quienes las padecen. Aunque presentan manifestaciones extrapulmonares muy diferentes, en ambas condiciones la mayor morbimortalidad está asociada con la afectación pulmonar. Dicha afectación aparece a consecuencia de un estado proinflamatorio dominado por neutrófilos y más específicamente por la actividad de la elastasa de neutrófilos (EN). En el DAAT, los niveles de alfa-1 antitripsina (AAT) en el pulmón disminuyen a consecuencia de la falta de protección contra la EN, causada por mutaciones en el gen SERPINA1 (SERine Protease INhibitor, clado A, miembro 1). Por otro lado, en la FQ, aunque los niveles de AAT y otras antiproteasas son normales, la cantidad de EN es tan elevada que podría superar la protección habitual contra las elastasas. Dado este contexto, ambas enfermedades comparten un desequilibrio entre proteasas y antiproteasas. Los estudios sobre la asociación de DAAT y FQ son escasos y presentan resultados controvertidos. Teniendo en cuenta la fisiopatología propia de la FQ y los antecedentes revisados, en la presente Tesis doctoral se plantea la hipótesis de que la coexistencia de mutaciones asociadas al DAAT en pacientes con FQ es frecuente e implica un mayor daño pulmonar y peores resultados clínicos para los pacientes con FQ. Para ello se ha llevado a cabo un estudio observacional de cohortes retrospectivas desarrollado en las consultas externas monográficas pediátricas y de adultos de las unidades de referencia de FQ de Málaga y Sevilla. El protocolo consistió en dos visitas: en la primera se verificó el diagnóstico y se recogieron muestras de sangre para la medición de AAT y saliva para el genotipado del gen SERPINA1, además de recoger datos clínicos, funcionales y radiológicos. La segunda visita correspondió a la revisión retrospectiva de datos mencionados con un seguimiento mínimo de 10 años. Tras el análisis de los datos se concluyó que las variantes alélicas para el gen SERPINA1 son frecuentes en los pacientes con FQ pero no mostraron un impacto clínico notable.
Detección de pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica y alto riesgo de progresión a demencia: Predict Short-Term Conversion (PSTC) Score
(2025-05-19) Méndez Del Barrio, María Carlota; Franco Macías, Emilio
Introducción Poder predecir qué pacientes afectos de Enfermedad de Alzheimer (EA) prodrómica (EAp) podrían progresar rápidamente a demencia permitiría mejorar la atención a éstos, especialmente tras la irrupción de las terapias modificadoras de la enfermedad, no exentas de efectos secundarios. Nuestro objetivo fue evaluar factores predictores de progresión a demencia y diseñar un modelo útil y práctico para la predicción de progresión rápida a demencia, combinando biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) y test cognitivos. Material y Métodos Diseñamos un estudio longitudinal, prospectivo, observacional y multicéntrico, incluyendo pacientes con EAp. Los criterios de inclusión fueron: quejas de memoria, Mini-Mental State Examination (MMSE) ?22, afectación de memoria según los test Free and Cued Selective Reminding Test con recuerdo inmediato (FCSRT-IR y/o TMA-93, Clinical Dementia Rating-Global Score (CDR-GS) de 0,5 y positividad en biomarcadores de LCR, definido como A?42/ A?40 ratio <0,095 (Euroimmun). El resultado de interés fue la progresión a estadio demencia (CDR-GS?1) en el primer año de seguimiento (convertidores). Mediante modelo de regresión logística múltiple se diseñó el Predict Short-Term Conversion (PSTC) Score. Resultados Durante el período 2020-2022 se reclutaron 83 pacientes, con una mediana de 74 años (49,4%mujeres). Veinticinco (30,1%) pacientes progresaron a demencia en el primer año de seguimiento. El PSTC score incluyó la puntuación basal del MMSE (?24=3, >24=0) y FCSRT-IR recuerdo total (>14=4, 14=0), y la concentración de las cadenas ligeras de neurofilamentos (NfLs) (?=0.001299). El PSTC score presentó un área bajo la curva de 0,78 (IC95%, 0,67-0,9, p<0,001) y el punto de corte 5,14 mostró una sensibilidad y especificidad del 76% y 80%, respectivamente. Conclusiones El PSTC score, que incluye dos test cognitivos breves y la concentración de NfLs en LCR, podría ser útil para predecir progresión rápida a demencia en pacientes con EAp.
Adaptación transcultural y validación al español del cuestionario Patient-Reported Experience Measures for Chronic Inflammatory Skin Diseases (PREM-CISD)
(2025-05-16) Líñán Barroso, Juan Manuel; Conejo-Mir Sánchez, Julián; Pereyra-Rodríguez, José-Juan; Medicina
Introducción: Las dermatosis inmunomediadas suponen un gran impacto en la calidad de vida y precisan de un seguimiento, siendo crucial la experiencia de los pacientes a su paso por el sistema sanitario. Los instrumentos de medición de experiencia percibida aportan valor la práctica clínica y a los sistemas sanitarios, teniendo como eje de su acción el modelo de atención centrado en el paciente. El cuestionario “Patient-Reported Experience Measures for Chronic Inflammatory Skin Diseases” (PREM-CISD), uno de los pocos cuestionarios de PREM disponibles en Dermatología y el único enfocado a dermatosis inmunomediadas. El objetivo principal de este trabajo es la traducción y validación lingüística del cuestionario PREM-CISD. Material y Método: El estudio fue realizado en la Unidad de Gestión Clínica de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla (España) donde se realizó la traducción y adaptación transcultural del cuestionario PREM-CISD mediante traducción directa, integración, retrotraducción, armonización y prueba de usuario. En la fase 2 se realizó un estudio de corte donde 200 pacientes cumplimentaron: un cuestionario con datos clínicos y epidemiológicos; un cuestionario DLQI y el cuestionario PREM-CISD. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de psoriasis, HS, DA o UCE, confirmado por un dermatólogo, que al inicio del estudio: 1) recibían tratamiento tópico, tratamiento sistémico o tratamiento con fármacos biológicos o nuevas moléculas; 2) tenían una edad ?18 años; 3) presentaban capacidad de otorgar su consentimiento informado por escrito firmado y fechado; y 4) se tenía posibilidad de acceso al historial de la medicación de los últimos 6 meses. Finalmente, en la fase 3, se realizó: análisis descriptivo de la muestra; análisis factorial de los componentes principales; estudio de validez de constructo mediante prueba de hipótesis y prueba de validez divergente; y evaluación de la consistencia interna (fiabilidad) con cálculo del coeficiente alfa de Cronbach. Por último, se estudiaron las relaciones de las puntuaciones en el cuestionario PREM-CSID con las diferentes variables clínicas y epidemiológicas recogidas. Se obtuvo aprobación del Comité de Ética del Hospital Universitario Virgen del Rocío y consentimiento informado de todos los pacientes. Resultados: El cuestionario PREM-CISD adaptado al español mostró una buena consistencia interna con un alfa de Cronbach global de 0,901. El análisis factorial identificó dos dominios “Atención centrada en el paciente y comunicación” (preguntas de 1-10) con una puntuación de 0,942 y “Accesibilidad” (preguntas de 11-13) con una puntuación de 0,621. No se identificaron diferencias significativas en las diferentes puntuaciones del cuestionario PREM-CISD al comparar las enfermedades incluidas. Al analizar la experiencia percibida del paciente entre los diferentes grupos de tratamiento (biológicos, sistémicos no biológicos, iJAKs, tratamientos tópicos) no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas. Se observó tendencia a informar peor experiencia percibida por las mujeres, aunque en ningún contraste de hipótesis se detectaron diferencias estadísticamente significativas. Los pacientes que precisaron ingreso hospitalario durante el transcurso de su enfermedad mostraron peor experiencia percibida respecto a aquellos que nunca precisaron ingreso, con diferencias estadísticamente significativas. Los pacientes con mayor edad y mayor tiempo de evolución de la enfermedad presentaron mejor experiencia percibida. Conclusiones: El cuestionario PREM-CISD demostró una adecuada consistencia interna y validez de constructo, permitiendo contar con una herramienta adaptada al contexto cultural y lingüístico de España. Los pacientes con dermatosis inmunomediadas de nuestro medio valoraron muy positivamente la relación médico-paciente en cuanto a términos de comunicación y atención.
Desarrollo y evaluación de la utilidad clínica del prototipo VOLUM para la monitorización en tiempo real de volúmenes corporales mediante bioimpedanciometría en pacientes con insuficiencia cardíaca
(2025-05-29) Giménez Miranda, Luis; Medrano Ortega, Francisco Javier; Pérez García, Pablo; Medicina; Tecnología Electrónica
Introducción: La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico por el que se manifiestan diversas enfermedades cardíacas. Tiene una prevalencia muy elevada y se considera una de las principales causas de ingreso en la población añosa. La acumulación de líquido en el tejido extracelular (edema) en miembros inferiores es un hallazgo usual que frecuentemente precede a las hospitalizaciones, pero su identificación en etapas precoces suele ser dificultosa. La bioimpedancia (BI) es capaz de evaluar de forma sensible y objetiva la cuantía del líquido extracelular. Objetivos: (i) Describir la situación actual de los sensores de BI portátiles en la IC, (ii) validar el dispositivo sensor de BI portable VOLUM frente a un dispositivo comercial (iii) explorar las diferencias de BI entre pacientes con IC y controles sin IC y (iv) diseñar un ensayo clínico para evaluar el impacto de la monitorización de BI en miembro inferior en el manejo clínico de pacientes con IC. Material y Métodos: Se realizó una revisión bibliográfica sistemática en cinco bases de datos de literatura médica (PubMed, Scopus, Cochrane, Web of Science y Embase) para estudios centrados en el uso de dispositivos portátiles para la medición de BI en pacientes con IC siguiendo las recomendaciones PRISMA, evaluándose el riesgo de sesgo mediante la herramienta ROBINS. Se diseñaron dos estudios clínicos de pilotaje. Uno para la validación del pre-prototipo VOLUM1 frente al dispositivo comercial y validado no portátil SFB7 incluyendo cuatro controles y dos pacientes ingresados en el Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR) por IC con mediciones puntuales duplicadas en varias posiciones y distintas configuraciones de electrodos (parches, textiles y secos) dos veces al día durante cinco días. Otro para explorar la cinética y las diferencias de BI entre tres pacientes hospitalizados en el HUVR por IC y seis controles con monitorización continua de BI con el prototipo VOLUM2 durante 30 días. Resultados: En la revisión sistemática se identificaron diez artículos con importante heterogeneidad que cumplieron criterios de inclusión. La sensibilidad y especificidad para la predicción de empeoramiento de la IC de los dispositivos descritos en la literatura se encuentra en torno al 70 y 89%, respectivamente. El pre-prototipo VOLUM1 presentó valores de precisión un 2,80% peores que SFB7, y el error relativo al comparar la medición de impedancia entre ambos dispositivos se situó en el 7,67%, siendo los electrodos secos los óptimos para la medida. Ambos dispositivos fueron capaces de identificar diferencias significativas entre los valores de BI de pacientes y controles con diferencias de medianas de 29,2 Ω (IC95% 29,12-29,39 Ω) para la parte real y 3,00 Ω (IC95% 3,00-3,01 Ω) para la parte imaginaria. No se evidenciaron diferencias en la BI en las diferentes posiciones de medida. El prototipo VOLUM2 mostró la evolución del volumen extracelular en miembro inferior de controles y pacientes bajo tratamiento depletivo, permitiendo identificar diferencias significativas hasta el cuarto día de tratamiento depletivo endovenoso. También identificó diferencias significativas en los datos de actividad y posición corporal, presentando los pacientes un 13,84% menos de tiempo de actividad y un 24,49% más de tiempo en reposo vertical (sedestación o bipedestación estática) que los controles. El ajuste al modelo cosinor permitió demostrar la presencia de variaciones circadianas en el volumen extracelular de los miembros inferiores y la presencia de mayor magnitud de variación y un desfase de 121 minutos en los pacientes respecto a los controles. Conclusiones: El empleo de BI en la monitorización de IC es prometedor, pero aún requiere de mayor investigación. El prototipo VOLUM es lo suficientemente preciso, válido y capaz para estimar el volumen extracelular del miembro inferior en pacientes con IC y sujetos sin IC. Se observan diferencias significativas en la actividad y, por primera vez, en el patrón circadiano de los cambios de volumen en miembros inferiores entre pacientes con IC y controles. Se diseña un ensayo clínico para evaluar la utilidad e implicación pronóstica de VOLUM previo al potencial empleo en práctica clínica.
Estudio longitudinal del impacto del tratamiento con Kaftrio ® en pacientes con fibrosis quística en el mundo real
(2025-04-09) Román Rodríguez, Lucas; López-Campos Bodineau, José Luis; Quintana-Gallego, Esther; Medicina
En las últimas décadas, el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) ha experimentado una revolución con la introducción de moduladores de CFTR, entre los que destaca la combinación Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI). Aunque los ensayos clínicos han demostrado su eficacia en la mejora de la función pulmonar y la calidad de vida de los pacientes, la evidencia en la práctica clínica real sigue siendo limitada. Se diseñó un estudio longitudinal cuasiexperimental de cohortes ambispectivas en el que se realizó un seguimiento de pacientes con FQ mayores de 16 años y candidatos a tratamiento con ETI del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. Como objetivos principales, se evaluó la evolución de la función pulmonar y la incidencia de exacerbaciones pulmonares en pacientes con FQ tratados con ETI a lo largo de un año, comparando los resultados con el periodo previo al tratamiento. Como objetivos secundarios, se analizó la evolución de las infecciones bronquiales crónicas y el impacto del tratamiento en parámetros nutricionales, en la función hepática y pancreática endocrina, en las pruebas de imagen y en la calidad de vida de los pacientes. Por último, se evaluó la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con ETI. Nuestros resultados revelan una mejoría significativa en la función pulmonar, con un incremento más rápido en aquellos con mutaciones de función residual y más sostenido en los de función mínima. Además, se observa una reducción en la necesidad de antibioterapia y hospitalizaciones, junto con una disminución de la carga bacteriana, especialmente de Pseudomonas aeruginosa. A nivel metabólico, ETI favorece un aumento del IMC y la estabilidad de los parámetros de función pancreática, aunque no se evidencian cambios en la densidad ósea ni en las imágenes pulmonares durante el primer año. Los pacientes experimentaron una mejora en la calidad de vida, principalmente en su capacidad física y bienestar emocional. Por último, ETI presenta un perfil de seguridad favorable, con baja incidencia de efectos adversos graves y alta adherencia, aunque requiere monitorización clínica y analítica.
Mamografía con contraste. Diagnóstico de lesiones adicionales. Caracterización y rentabilidad diagnóstica
(2025-04-23) Prieto Falcón, María del Carmen; Jurado Gómez, María del Carmen; Gómez de las Heras, Cristina
El cáncer de mama(CM) es el tumor maligno más común en la mujer. La mamografía digital (MD), la ecografía y el examen físico son actualmente los métodos de detección no invasivos más utilizados para la identificación del CM y son una parte integral de los exámenes de rutina. Sin embargo, estas técnicas tienen una sensibilidad(S) y especificidad(E) limitadas para la detección y caracterización de lesiones mamarias. La S de la MD para la detección del CM varía del 63% al 98%, bajando hasta el 30-48 % en mamas densas y heterogéneas (patrón BI-RADS® C y D). La S aumenta de forma considerable (hasta 98%) en técnicas que utilizan contraste intravenoso como son la resonancia magnética (RM) y la mamografía con contraste (MC). Esto se basa en su capacidad para detectar la angiogénesis tumoral precozmente. Si bien actualmente la RM de mama con gadolinio se sigue considerando el método gold standard para la estadificación local del CM, ya se han publicado estudios a favor de la MC como alternativa a la misma, considerando resultados que determinan valores de S y E similares en ambas técnicas (S(RM: 93-97% vs MC: 91-94%), E (RM: 69-71% vs MC: 74-78%)). La MC permite una estadificación local de la lesión mamaria primaria en estudio, pudiendo establecer con precisión la estimación prequirúrgica del tamaño tumoral y detectar lesiones secundarias ipsilaterales o contralaterales no visualizadas por MD, permitiendo determinar la extensión tumoral, con resultados similares a los obtenidos con RM, sin contar con sus contraindicaciones (paciente portadora de marcapasos, dispositivos metálicos, claustrofobia...), además es más económica y presenta una mayor disponibilidad que la RM. Como inconveniente fundamental de la MC encontramos el uso de radiación ionizante. No obstante, dada la necesidad de disponer de una mamografía inicial para el estudio de la mama, se puede optar por utilizar la MC como método inicial tras la realización de ecografía mamaria a mujeres con clínica sospechosa. De este modo se obtiene una imagen de baja energía, que se considera similar a la MD, y una imagen recombinada tras la utilización del contraste yodado que aporta información funcional. Si se detectan lesiones adicionales sospechosas en la MC, se puede ampliar el estudio mediante ecografía focalizada de la zona y biopsiarlas junto con la primaria, acortando de forma significativa el tiempo para obtener un diagnóstico definitivo y, por tanto, agilizar el proceso terapéutico. Aunque en la mayoría de los casos el pronóstico final está determinado principalmente por el tamaño y el tipo histológico de la lesión tumoral principal, la detección precoz de lesiones adicionales malignas se asocia a un aumento de la supervivencia, permitiendo un tratamiento optimizado. Esto tiene especial importancia en los casos en los que aparecen focos adicionales malignos en la mama contralateral, puesto que esta mama no recibiría tratamiento local no sistémico. En este contexto, surge la idea de realizar un proyecto de investigación para una tesis doctoral, basándome en una revisión de lo publicado en la literatura y fundamentándola en un estudio retrospectivo, observacional, unicéntrico, en el que se revisan las MC realizadas en el periodo comprendido entre julio de 2017 y diciembre de 2020, valorando las características de las lesiones secundarias no detectadas en MD. La tesis se encuentra apoyada en la publicación de un libro con la Editorial Panamericana, titulado “Mamografía con contraste”, en el que se explica de forma detallada la técnica, sus utilidades, proyecciones de futuro... A título personal he realizado 3 capítulos del libro, titulados: Patología benigna, Patología maligna y Lesiones sincrónicas: significado y manejo.
Hiperlipoproteinemia a y cardiopatía isquímica
(2025-04-30) Gandullo Moro, María; Salamanca Bautista, María del Prado; Medicina
Introducción: La arteriosclerosis tiene causa multifactorial. Los lípidos son un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) muy relevante, que merece un estudio centrado en distintas moléculas más allá del colesterol LDL. Objetivos: Valorar la lipoproteína a como factor predictor independiente de cardiopatía isquémica y el punto de corte a partir del cual aumenta el riesgo de esta enfermedad. Material y métodos: Análisis retrospectivo de los pacientes a los que se les había determinado la lipoproteína a durante los años 2018-2020 en el Hospital Virgen Macarena (Sevilla). Se recogieron las características demográficas, FRCV, enfermedades cardiovasculares establecidas y tratamientos. Los pacientes se siguieron hasta Junio 2023 y se recogieron los nuevos eventos en este tiempo. Resultados: Un total de 616 pacientes fueron incluidos, de los cuales 109 (17.7%) presentaban cardiopatía isquémica. Estos últimos tenían mayor edad media, predominio masculino y una prevalencia mayor de FRCV. Un 38,5% de los pacientes con cardiopatía isquémica presentaron al menos un segundo evento durante el tiempo de seguimiento. De estos pacientes, una tercera parte tenían c-LDL fuera de objetivos terapéuticos. En el análisis multivariante fueron factores predictores independientes para cardiopatía isquémica la edad, sexo masculino, hipertensión arterial, tabaquismo y lipoproteína a >65 mg/dl (OR 1,86 (IC 1,15-2,99), p 0,011). Conclusiones: Los pacientes con cardiopatía isquémica, por su alto riesgo de nuevos eventos cardiovasculares requieren un tratamiento intensivo hipolipemiante, alcanzando los objetivos establecidos. La presencia de niveles de lipoproteína a mayores de 65 mg/dl se asoció de manera independiente con una mayor probabilidad de presentar cardiopatía isquémica.
Incidencia, factores de riesgo y pronóstico clínico y funcional de la infección de prótesis articular producida por Staphylococcus aureus tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. Estudio multicéntrico
(2025-04-07) Espíndola Gómez, Reinaldo Roney; Rodríguez-Baño, Jesús; Toro López, María Dolores del; Medicina
Incidencia, factores de riesgo y pronóstico clínico y funcional de la infección de prótesis articular producida por Staphylococcus aureus tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. Estudio multicéntrico de casos y controles. Esta tesis doctoral por compendio de artículos, analizó diferentes aspectos de las infecciones protésicas (IP) causadas por Staphylococcus aureus (SA) en una cohorte de pacientes sometidos a una artroplastia primaria de cadera y rodilla entre los años 2014 y 2016 en 19 hospitales europeos. El objetivo del primer artículo fue Identificar los factores de riesgo (FR) pre y perioperatorios asociados a la IP-SA. Además, desarrollar y validar un sistema de puntuación que permitiese la identificación de los pacientes con mayor riesgo de desarrollar una IP-SA. Para ello se utilizó una metodología de casos y controles. Se incluyeron 130 casos y 386 controles. Las variables asociadas de manera independiente con la IP-SA en el período preoperatorio fueron el sexo masculino, un índice de masa corporal >30, ser residente en un centro sociosanitario, un índice ASA de 3 o 4, la cirugía previa sobre la articulación intervenida, las lesiones de la piel y la fractura como causa de la artroplastia. En el modelo perioperatorio, las variables que se asociaron de forma independiente con la IP-SA fueron las mismas que en el modelo previo, excepto las lesiones de la piel, y se incluyeron la profilaxis antibiótica administrada fuera del periodo recomendado, el uso material protésico metálico (en comparación al cerámico), y el drenaje por la herida luego de 72 horas de la cirugía. En base a estos resultados, se desarrolló un sistema de puntuación predictivo que permite estratificar a los pacientes según su riesgo de desarrollar IP-SA, facilitando la toma de decisiones clínicas. El objetivo del segundo artículo fue definir las tasas actuales de fracaso terapéutico (FT) en las IP-SA teniendo en cuenta tanto aspectos clínicos como funcionales. Así mismo, identificar los predictores de FT de acuerdo con las diferentes estrategias quirúrgicas empleadas. El FT se definió como una variable compuesta que incluía la mortalidad relacionada con la infección, el fracaso clínico y el fracaso funcional. La tasa de FT luego del primer procedimiento quirúrgico fue del 32.8%, reduciéndose al 24.2% después de procedimientos adicionales. Las variables asociadas de forma independiente con el FT tras el primer procedimiento incluyeron un índice de Charlson ?2, hemoglobina <10 g/dL, bacteriemia, infección polimicrobiana y necesidad de desbridamientos adicionales. En el caso de DAIR, el FT también estuvo asociado con un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m² y retraso en su realización, mientras que el uso de rifampicina tuvo un efecto protector. El tercer artículo tenía como objetivo el estimar la incidencia de IP-SA, la carga de enfermedad generada por esta infección en términos de mortalidad y pérdida de función articular, y el consumo de recursos sanitarios utilizados para tratar estas infecciones. Se incluyeron 39,261 artroplastias primarias (60% de cadera, 40% de rodilla). La incidencia acumulada anual de IP-SA fue del 0,40%. Las tasas más altas IP-SA se observaron en artroplastias parciales de cadera (0,96%). La mortalidad relacionada con IP-SA fue del 7%, y la pérdida funcional severa afectó al 10,2% de los pacientes. Los pacientes que desarrollaron una IP-SA tuvieron 1,4 más de readmisiones, 25 días adicionales de hospitalización, 1,8 procedimientos quirúrgicos adicionales y 5,4 más consultas con especialistas comparados con los controles sin infección. En conclusión, esta tesis aporta nuevos conocimientos sobre la epidemiología, los factores de riesgo, los factores asociados al fracaso y el consumo de recursos sanitarios de la IP-SA tras una artroplastias de cadera y rodilla. Estos datos servirán para desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas destinadas a reducir el impacto de este tipo de infecciones.
Factores predictores de respuesta y remisión clínica de ustekinumab y vedolizumab. Desarrollo de algoritmos para la predicción de respuesta clínica a la terapia biológica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
(2025-02-04) Vías Parrado, Carmen; Argüelles Arias, Federico; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Introducción: la eficacia parcial del amplio arsenal terapéutico desarrollado para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha llevado a la necesidad de encontrar características que ayuden a predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento. Los resultados publicados hasta el momento han sido variables y la evidencia sobre el uso de modelos de aprendizaje automático basados en datos disponibles en la práctica clínica diaria para la predicción de respuesta a ustekinumab y vedolizumab sigue siendo insuficiente. Objetivos: conocer y comparar las tasas de respuesta clínica en la semana 26 y de respuesta y remisión clínica en las semanas 52 y 104 en cada grupo de tratamiento. Identificar factores predictores y desarrollar modelos de predicción de respuesta y remisión clínica a ustekinumab y vedolizumab. Material y métodos: estudio observacional, unicéntrico y retrospectivo en el que se incluyeron pacientes diagnosticados de EII tratados con ustekinumab o vedolizumab del Hospital Universitario Virgen Macarena entre enero de 2017 y diciembre de 2021. Se recogieron variables demográficas, clínicas y analíticas antes del inicio del tratamiento. Se utilizó un análisis de regresión logística para identificar variables con capacidad predictora y se emplearon metodologías de aprendizaje automático para el desarrollo de modelos predictores de respuesta a la terapia biológica. Resultados: se incluyeron un total de 228 pacientes, 136 tratados con ustekinumab y 92 con vedolizumab. Las tasas de remisión clínica a las 52 y 104 semanas en el grupo de ustekinumab fueron del 51,5% y del 45,8%, respectivamente, y del 58,7% y del 55,4% en el grupo de vedolizumab. La enfermedad de Crohn, el uso de infliximab previo, el sexo masculino y la duración de la enfermedad se relacionaron con una mayor probabilidad de respuesta a ustekinumab. El consumo de tabaco se asoció a una menor probabilidad de respuesta. Para vedolizumab, la colitis izquierda en los pacientes con colitis ulcerosa, la afectación colónica de la enfermedad de Crohn y el sexo masculino se asociaron a una respuesta positiva. Los tratamientos previos con infliximab y corticoides se relacionaron con una menor probabilidad de respuesta. La asociación de alguna manifestación extraintestinal se relacionó con una menor probabilidad de respuesta en ambos grupos de tratamiento. Los modelos predictores de respuesta clínica a las 26 y 52 semanas presentaron rendimientos adecuados (puntuación F1=0,86) utilizando 26 variables clínicas y analíticas disponibles en la práctica clínica diaria. Estos modelos permitieron conocer la influencia de un mayor número de variables en la predicción de la respuesta a la terapia biológica, destacando los parámetros analíticos relacionados con el estado nutricional del paciente (con un efecto positivo para valores altos) y la actividad inflamatoria de la enfermedad (con un efecto negativo para valores altos). Conclusiones: ustekinumab y vedolizumab son fármacos eficaces para la EII. Determinadas características clínicas y bioquímicas actúan como factores predictores de respuesta a la terapia biológica. Las metodologías de aprendizaje automático han permitido desarrollar modelos predictores de respuesta clínica a la terapia biológica con rendimientos adecuados.
Estudio hepatonutricional de una cohorte de adultos con fibrosis quística
(2025-03-12) Piñar Gutiérrez, Ana; García Luna, Pedro Pablo; Quintana-Gallego, Esther; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva producida por una mutación en el gen situado en el brazo largo del cromosoma 7 que codifica para la proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) que interviene en el paso del ion cloruro a través de las membranas celulares. Esto conlleva una alteración en la composición del sudor y del moco, con retención del mismo y taponamiento de la vía aérea, lo cual genera inflamación y predispone a la infección. El hecho de que los fluidos sean más espesos produce afectación de diversos órganos, destacando el pulmón pero también el páncreas y el hígado entre otros. Además, todas estas complicaciones asociadas predisponen al paciente a la desnutrición. Los tratamientos de la FQ han avanzado en los últimos años, lo cual ha producido un aumento de la supervivencia y un mayor número de pacientes que llegan a la edad adulta, siendo la medida de supervivencia mayor a los 50 años en países desarrollados. Esto ha hecho que los pacientes comiencen a desarrollar complicaciones nuevas relacionadas con la enfermedad pero también otras asociadas a la edad. Un ejemplo de ello es la enfermedad hepática asociada a la fibrosis quística, de la cual no disponemos actualmente de una definición o unos criterios diagnósticos claros ni tampoco de un tratamiento específico. Esto también se ve dificultado por el escaso papel de la biopsia hepática como herramienta diagnóstica en esta enfermedad. Tradicionalmente se ha pensado que sólo se desarrollaba en la infancia, pero se ha demostrado un segundo pico de incidencia en adultos, en los cuales la información sobre la enfermedad es relativamente escasa. Por otro lado, clásicamente no se ha incluido la esteatosis hepática como parte de la enfermedad. Sin embargo, dado el conocimiento apabullante sobre la enfermedad hepática metabólica y su progreso hasta estadios avanzados incluyendo el carcinoma hepatocelular, en los últimos años esto ha sido objetivo de debate y se ha hecho una llamada a la reconsideración de su relevancia. En este contexto, hemos desarrollado un estudio en pacientes adultos con FQ en el que hemos evaluado la presencia de esteatosis y fibrosis hepática mediante la elastografía por resonancia, que ha sido considerada la técnica no invasiva gold standard para evaluarlas. Además, hemos realizado a los pacientes scores predictivos y elastografía transitoria para evaluar su rentabilidad diagnóstica en comparación con el gold standard al ser técnicas más baratas y de mayor disponibilidad. Por último, les hemos realizado una valoración nutricional completa para evaluar factores nutricionales asociados a la patología hepática. La prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática en la cohorte de pacientes adultos con FQ fue del 17.8% y 14.9% respectivamente. Los factores asociados a la esteatosis hepática fueron la elevación de la fosfatasa alcalina, la resistencia a la insulina y el aumento de perímetro de cintura; los asociados a la fibrosis hepática fueron la diabetes relacionada con la fibrosis quística y la insuficiencia pancreática exocrina. La elastografía transitoria se mostró como una herramienta diagnóstica no invasiva útil en el cribado de esteatosis y fibrosis hepática en adultos con FQ. Los scores no invasivos no mostraron una adecuada rentabilidad diagnóstica de manera aislada, aunque sí que se mostraron útiles el Fatty Liver Index y el Hepamet Fibrosis Score dentro de un algoritmo de cribado de dos pasos cuando se combinaban con la elastografía transitoria. Los pacientes presentaron un adecuado nivel de IMC (con una mediana de 23.4kg/m2) pero el 47.5% cumplían criterios de desnutrición GLIM por sarcopenia. Las distintas pruebas de VMF obtuvieron resultados inconsistentes para evaluar la desnutrición en esta cohorte, siendo la más destacable la dinamometría.
Evaluación de la ecografía como herramienta diagnóstica en el Síndrome del Túnel Carpiano en comparación con los estudios de electroconducción
(2025-03-05) Murciano Casas, María de la Paz; Rodríguez-Baño, Jesús; Rodríguez-Piñero Durán, Manuel; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina; Universidad de Sevilla. Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología
El Síndrome del Túnel del Carpo (STC) es la neuropatía compresiva de nervio periférico más frecuente con una elevada prevalencia en la población general que se estima de entre el 4 y el 6 % de la misma, lo que provoca que sea un frecuente motivo de consulta a distintos profesionales médicos generando una alta demanda de estudios electroneurográficos, considerados en la actualidad la prueba de elección en el diagnóstico de esta patología. Estas pruebas de electroconducción nerviosa son molestas para el paciente, pues suelen precisar punción con aguja, consumen un tiempo prolongado para su realización y suponen un elevado coste económico. Disponer de una técnica adicional que permitiese diagnosticar el STC de una forma rápida y económica, supondría un claro avance asistencial y una mejora en la eficiencia del sistema sanitario. En este sentido, el presente estudio pretende investigar el valor diagnóstico de la ecografía en esta entidad clínica, dado que se trata de una prueba inocua, sencilla y de fácil acceso para el médico, así como determinar los parámetros ecográficos específicos predictores de la existencia de STC en relación con el electroneurograma (ENG), intentando estandarizar un protocolo de estudio ecográfico del NM en el túnel del carpo (TC) aportando valores de referencia que determinen la presencia o no de este síndrome.
Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes oncológicos con enfermedad tromboembólica venosa aguda sistomática. Estudio casos-controles. QCA Study
(2025-03-11) Marín Barrera, Lucía; Otero Candelera, Remedios; Jara Palomares, Luis José; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
El cáncer favorece un estado de hipercoagulabilidad debido a la activación del sistema de coagulación sanguínea. Este hecho, supone un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en los pacientes oncológicos. Sabemos que la ETV influye de forma negativa sobre la morbi-mortalidad, pero desconocemos como puede impactar sobre la calidad de vida de los pacientes con cáncer ya que los estudios realizados, hasta la realización de esta tesis, han sido escasos y de baja calidad. La salud es un derecho humano básico, definido por la OMS como: el “completo estado de bienestar físico, mental y social, y no sólo la ausencia de enfermedad”, siendo la calidad de vida relacionada con la salud la percepción que tiene el paciente del efecto de su enfermedad y de la aplicación de determinados tratamientos en diversos ámbitos de su vida (concepto multidimensional y subjetivo), presentándose como uno de los objetivos máximos a alcanzar en sanidad. En la presente tesis, se propone analizar la repercusión de la ETV aguda sintomática, sobre la calidad de vida de los pacientes con cáncer mediante la administración de diferentes cuestionarios de calidad de vida: un cuestionario genérico (EQ-5D-3L), un cuestionario específico de pacientes oncológicos (EORTC QLQ-C30), un cuestionario específico para tromboembolismo pulmonar (PEmb-QoL) y otro para trombosis venosa profunda (VEINES-QOL/Sym). Al analizar los cuestionarios, encontramos diferencias estadísticamente significativas y clínicamente relevantes entre los casos frente a los controles para el cuestionario genérico de salud (EQ-5D-3L), para algunos ítems del cuestionario específico de pacientes oncológicos (EORTC QLQ-C30), a destacar entre ellos, el estado de salud global, el estado físico, funcional, social y cansancio. Todos los ítems evaluados dentro del cuestionario especifico de tromboembolismo pulmonar (PEmb-QoL), menos la frecuencia de las molestias, fueron estadísticamente significativa en los pacientes con ETV, y por último, también hubo diferencias estadísticamente significativas para el cuestionario de trombosis venosa (VEINES- QOL/Sym), tanto para el apartado de calidad de vida como de síntomas. Por otro lado, las mujeres presentaron de forma global peor calidad de vida que los hombres, así como el diagnóstico de cáncer a nivel ginecológico, digestivo o linfoma, se asocia con peor calidad de vida global y estado funcional que otras localizaciones. Por tanto, y en base a los resultados obtenidos, planteamos la necesidad y relevancia de identificar a un grupo de pacientes que presenta peor calidad de vida relacionada con ETV y cáncer. Al identificarlos (las mujeres, la propia enfermedad tromboembólica y localizaciones del cáncer a nivel ginecológico, digestivo o linfoma), se presentarían como un subgrupo más vulnerable, beneficiándose de una actuación precoz, dirigida a alcanzar una mejor calidad de vida.
Persistent Controllers as the key Model to identify permanent HIV Remission
(2025-02-07) Gasca-Capote, Carmen; Ruiz- Mateos Carmona, Ezequiel; Neukam, Karin
Elite controllers (ECs) are a heterogeneous and dynamic group regarding virological, immunological and clinical factors. Approximately 25% of ECs eventually loss virological control. This has enabled to classify ECs in two different phenotypes: persistent elite controllers (PCs), people with HIV (PWHIV) that permanently maintain virological control in the absence of antiretroviral treatment (ART); and transient elite controllers (TCs), PWHIV who eventually lost the virological control after being able to control viral replication without ART. Several studies have shown that PCs and TCs present different immunological, virological, proteomic, metabolomic and microRNA (miRNA) profiles. However, in terms of virological factors, it is essential to deeply characterize the quality of the human immunodeficiency virus (HIV) reservoirs to distinguish both phenotypes. This differentiation is key to identifying the factors that lead to HIV progression and could pave the way for new strategies in the pursuit of an HIV cure. Seventeen PCs, that have maintained virological control for a median of 25.5 [22.3-31.3] years; ten TCs with sustained viral load above the detection limit, >40 HIV RNA copies/mL, during more than one year of follow-up before losing the virological control for a median of 1.2 [0.5-1.7] years; and 41 PWHIV on ART, were included in the study. The characterization of the HIV-1 reservoir, from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), was performed using next-generation sequencing (NGS) techniques, such as full-length individual proviral sequencing (FLIP-seq), matched integration site and proviral sequencing (MIP-seq) and integration site loop amplification (ISLA). The immune footprints to broadly neutralizing antibodies (bnAbs) and to cytotoxic T-lymphocyte (CTL) escape mutations were determined by intact and defective proviral sequences. The cell-associated HIV-1 RNA levels and the thymic function were quantified by droplet digital PCR (ddPCR), from previously extracted RNA and DNA, respectively. The CD8+ T cell proliferation and HIV-specific T cell response assays were performed by multiparametric flow cytometry after stimulation with gag peptides. PCs and TCs before losing the virological control, presented significantly lower total, intact and defective proviruses compared to participants on ART. Although no significant difference was found in total and defective proviruses between PCs and TCs, the proportion of intact proviruses were significantly lower in PCs compared to TCs; indeed, the intact/defective HIV-DNA ratio was significantly higher in TCs. Moreover, non-clonally expanded intact proviruses were found in TCs, indicating a greater viral diversity in comparison to PCs. Interestingly, no genome-intact HIV-1 was detected in most of the PCs, predominantly among females. Furthermore, intact proviruses from TCs were located into permissive genic euchromatic positions and presented higher resistance to bnAbs recognition, before losing virological control, in contrast to PCs whose intact proviruses were located in centromeric satellite DNA or zinc-finger genes, both associated with heterochromatin features. Cell-associated HIV-1 RNA levels were significantly higher in TCs, and not detected in five PCs that corresponded to the participants with no intact provirus detected. Lower levels of Gag-specific T cell response polyfunctionality and higher CD8+ T cell proliferation and thymic function were found in TCs before losing virological control compared to PCs. Our findings revealed a markedly distinct intact and defective proviral reservoir, and immunological landscapes associated with the loss and maintenance of persistent spontaneous HIV-control. These results suggest the need for, and can give guidance to, the design of future research to identify a distinct proviral landscape that may be associated with the persistent control of HIV-1 without ART.
Cirugía de revascularización coronaria. Estudio comparativo de la revascularización con injertos arteriales y venosos frente a injertos arteriales múltiples
(2025-02-06) Álvarez Márquez, Emilio; Álvarez Marín, María Del Rocío; Araji Tiliani, Omar; Garnacho Montero, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Cirugía; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
INTRODUCCIÓN: La cardiopatía isquémica es una de las principales causas de morbimortalidad actuales a nivel global. Las posibilidades terapéuticas incluyen tratamiento farmacológico y revascularización endovascular o quirúrgica. El baipás con mejores resultados es el de AMI a ADA. Cuando hay múltiples lesiones coronarias es preciso realizar baipases adicionales. Tradicionalmente se realizaban con vena safena y más recientemente se han utilizado otros injertos arteriales. Hay dudas sobre los resultados de los distintos tipos de baipases sobre complicaciones y permeabilidad a largo plazo. OBJETIVOS: 1. analizar la seguridad de la revascularización coronaria arterial múltiple respecto a la mixta en término de mortalidad y complicaciones mayores hospitalarias. 2. Analizar factores que influyen en situación funcional y mortalidad a medio y largo plazo (entre 6 y 60 meses). 3. Analizar los injertos coronarios en pacientes estudiados mediante coronariografía durante el seguimiento. MATERIAL Y METODO: Estudio de cohortes retrospectivo. Pacientes intervenidos de revascularización coronaria múltiple en el Hospital Virgen Macarena entre 26/03/2009 y 31/12/2017, seguidos hasta 31/12/2022, incluidos en el Registro de cirugía cardiaca (ARIAM). 653 pacientes, 187 en el grupo R.ARTERIAL y 469 en R.MIXTA. Análisis epidemiológico: datos demográficos, factores de riesgo, sintomatología y medicación, nº de lesiones coronarias y de injertos, hemoderivados, medicación, técnicas y complicaciones postoperatorias, mortalidad hospitalaria y seguimiento extrahospitalario de situación funcional, mortalidad y análisis de coronariografía cuando se realizó. Análisis estadístico: SPSS versión 23. Análisis descriptivo, análisis univariante con Chi-cuadrado o T de Student, regresión logística binaria para análisis multivariante y método de Kaplan-Meier. CONCLUSIONES: 1) No hubo diferencias en la mortalidad hospitalaria entre los 2 grupos. 2) 20% de pacientes presentaron alguna complicación mayor, sin diferencias e.s.entre los dos grupos. 3) Ambos grupos fueron similares en cuanto a prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, sintomatología, tratamiento médico e intervencionismo coronario previos, grado NYHA, FEVI. La enfermedad de tronco fue más frecuente en el grupo R. MIXTA que también presentó mayor media de edad y mayor proporción de mujeres respecto al grupo R. ARTERIAL. 4) Los tiempos de CEC y de clampaje aórtico fueron mayores en el grupo R. MIXTA que en el R. ARTERIAL, pese a que en este grupo se realizaron más baipases por término medio que en el R. MIXTA. 5) El 75% de los pacientes tuvo alguna complicación postoperatoria. La más frecuente fue la FA de novo, en el 28,6% de enfermos. Las tasas de complicaciones fueron similares en ambos grupos salvo las arritmias ventriculares, más frecuentes en el grupo R. ARTERIAL y HTA e hipotensión, que lo fueron en el grupo R. MIXTA. 6) La mortalidad extrahospitalaria y la proporción de pacientes asintomáticos al final del seguimiento fueron similares en ambos grupos, sin diferencias e.s. Tampoco encontramos diferencias en causas de muerte entre grupos. Dos tercios de exitus fueron de causa extracardíaca. 7) La mortalidad hospitalaria aumentó significativamente en mayores de 70 años y en aquellos con complicaciones mayores, cardiovasculares (shock cardiogénico taponamiento cardiaco, arritmias ventriculares) o generales (sepsis, insuficiencia renal, ACV). 8) Los únicos factores predictores de mortalidad en los primeros 6 meses tras el alta fueron el antecedente de diabetes y el haber sufrido un IM perioperatorio. 9)Los factores que influyeron significativamente de forma individual en la mortalidad final fueron la edad superior a 70 años, la diabetes, FEVI. < 50%, y la aparición de complicaciones postoperatorias como insuficiencia cardiaca congestiva, dehiscencia esternal, ACV e insuficiencia renal aguda. En el análisis multivariante sólo la edad superior a 70 años fue significativa.
Pathogenesis of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae under different pH conditions: In vitro and in vivo analyses in clinical cohorts and mouse models
(2025-01-15) Herrera Espejo, Soraya; Cordero Matia, María Elisa; Pachón Ibáñez, María Eugenia; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Patogenesis de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae a diferentes pH urinarios. Se realizaron análisis in vitro: ensayos de susceptibilidad, curvas de letalidad, tipado del secuenciotipo, estudios de motilidad, producción de biopelículas, índices de competitividad, adherencia e invasión a células renales embriónicas humanas. Además se analizó el efecto del pH urinario in vivo en una cohorte de pacientes trasplantados renales con infecciones de tracto urinario y en un modelo murino experimental de infección de tracto urinario bajo.
Papel de la familia de proteínas Bcl2 en la enfermedad injerto contra receptor
(2024-12-19) Bejarano García, José Antonio; Pérez Simón, José Antonio; Rodríguez Gil, Alfonso; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina; Universidad de Sevilla. Departamento de Fisiología Médica y Biofísica
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es una terapia eficaz contra hemopatías malignas gracias al efecto injerto contra leucemia (EICL), donde los linfocitos del donante eliminan células tumorales residuales. Sin embargo, la enfermedad injerto contra receptor (EICR), una complicación en la que los linfocitos del donante atacan los tejidos del receptor, limita el éxito a largo plazo del alo-TPH. La EICR se relaciona con la activación y supervivencia de los linfocitos T y B del donante, donde la apoptosis juega un papel esencial en el control de estas células. En este contexto, las proteínas de la familia Bcl2, reguladoras de la vía mitocondrial intrínseca de la apoptosis, tienen un rol importante en la homeostasis inmunológica. Aunque su papel en la EICR está poco explorado, la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos se ha vinculado con una mayor severidad de la EICR, planteándola como una posible diana terapéutica. En esta tesis se evalúa el uso de Venetoclax, un inhibidor de Bcl2 aprobado para tratar ciertas hemopatías malignas, como tratamiento y profilaxis de la EICR en modelos murinos. Además, se examina el impacto de la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos del donante mediante una cepa transgénica. Los resultados muestran que Venetoclax tiene poca actividad en linfocitos T activados y aumenta la mortalidad en EICR aguda si se administra en el postrasplante inmediato. Por otro lado, la sobreexpresión de Bcl2 en linfocitos del donante se asocia a una menor severidad de la EICR, sin afectar el EICL a corto plazo, debido a una activación y proliferación celular reducida y menor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), necesarias para la función de los linfocitos. Estos hallazgos cuestionan el papel directo de la sobreexpresión de Bcl2 en la EICR. Además, se estudia el papel de Mcl1, otra proteína antiapoptótica, fundamental para la supervivencia y expansión de linfocitos T tras su activación. La inhibición de Mcl1 podría ser eficaz, dado que su función se solapa con la de Bcl2, y las células T activadas son menos sensibles a la inhibición de Bcl2. Se evalúa el efecto de la deleción del gen Mcl1 en linfocitos del donante, utilizando modelos murinos de EICR aguda, y se observa que su eliminación mejora significativamente la supervivencia sin comprometer la capacidad antitumoral. Estos resultados sugieren que Mcl1 es una potencial diana terapéutica para el tratamiento de la EICR.
Uso de agentes anticancerígenos como estrategia antimicrobiana para el tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos
(2024-11-18) Vila Domínguez, Andrea; Jiménez-Mejías, Manuel Enrique; Smani, Younes; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
El incremento de bacterias multirresistentes y la dificultad para encontrar tratamientos eficaces para estas infecciones representan un problema a nivel global. Entre los patógenos más preocupantes están los bacilos gramnegativos (BGNs), como Acinetobacter baumannii, y Escherichia coli. En los últimos años, la investigación y el desarrollo de nuevos antimicrobianos para combatir estos patógenos multiresistentes se ha convertido en una prioridad crítica. Debido al alto costo económico, el tiempo necesario y la baja rentabilidad asociada al desarrollo de nuevos antibióticos, sumado a la rápida aparición de resistencias, se están buscando activamente nuevas alternativas terapéuticas. Esta Tesis Doctoral se centra en un enfoque novedoso llamado "reposicionamiento de fármacos" el cual implica la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para medicamentos ya utilizados en la práctica clínica real. El objetivo principal de esta tesis fue estudiar la eficacia, así como el mecanismo de acción de los metabolitos del tamoxifeno, un fármaco anticancerígeno empleado en el tratamiento del cáncer de mama. En primer lugar, se demostró que los metabolitos del tamoxifeno eran capaces de provocar cambios en la membrana celular en A. baumannii y E. coli a través del aumento de permeabilidad, la alteración de proteínas de membrana externa, especialmente en la porina OmpW y modificaciones estructurales. Posteriormente, el estudio de un modelo bacteriano que carecía de OmpW reveló que estos microorganismos mostraban una mayor resistencia a los metabolitos del tamoxifeno. Esto sugiere que la porina OmpW juega un papel crucial en el mecanismo de acción bacteriano. Con relación a la actividad antimicrobiana de los metabolitos del tamoxifeno, se demostró que estos potenciaban el efecto de la colistina y tigeciclina en cepas clínicas de A. baumannii y E. coli en un modelo de neumonía experimental. De igual manera, se demostró que el N-desmetiltamoxifeno, metabolito mayoritario en suero murino, también presentó eficacia en la terapia combinada con colistina y tigeciclina en un modelo de neumonía experimental causado por A. baumannii y E. coli. En resumen, esta tesis doctoral proporciona nuevos conocimientos sobre el uso del tamoxifeno y sus metabolitos como una nueva estrategia para el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por cepas multirresistentes de A. baumannii y E. coli.
Seguridad, eficacia y eficiencia del tratamiento con tolvaptán, con ajuste de dosis según la osmolalidad urinaria, en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante y criterios de rápida progresión
(2024-11-21) Roca Oporto, Francisco J.; Rocha Castilla, José Luis; Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina
Introducción Se ha demostrado que tolvaptán reduce el volumen renal y retrasa la progresión de la enfermedad en la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD). Sin embargo, actualmente no se dispone de biomarcadores para el ajuste de dosis. Nuestro objetivo es explorar la seguridad, eficacia y eficiencia de un ajuste individualizado de dosis de tolvaptán, según la Osmolalidad urinaria (OsmU), en pacientes con PQRAD y rápida progresión. Métodos Estudio de cohorte prospectivo unicéntrico de pacientes con PQRAD y criterios de rápida progresión. El tratamiento con tolvaptán se inició a dosis de 45/15 mg y se incrementó en función de la OsmU, con un límite establecido en 200 mOsm/kg. Durante el seguimiento de 3 años, se monitorizó el evento renal primario (descenso del 25% del filtrado glomerular estimado (FGe) durante el tratamiento respecto al valor basal), los eventos renales secundarios (eventos compuestos en el tiempo de quiste complicado, albuminuria, deterioro de la función renal con reducción del 25% en el valor reciproco de la creatinina sérica, hipertensión (HTA) o necesidad de ajuste hipotensor) y los efectos adversos. Se realizó un análisis de minimización de coste de la posología de ajuste de tolvaptán en base a la OsmU. Resultados Participaron 40 pacientes en el estudio. La OsmU fue inferior a 200 mOsm/kg durante todo el período del estudio y la mayoría de los pacientes solo requirieron la dosis mínima de tolvaptán (dosis media 64 (± 10) mg). No hubo ningún caso de hepatotoxicidad (0%) y se recogió una baja tasa de abandonos (5%). Durante el periodo de 3 años, la caída media anual del FGe fue de -3.05 (± 2.41) ml/min/1,73 m2 con tolvaptán y -7.71 (± 4.15)ml/min/1,73 m2 en el período anterior al tratamiento (p < 0.001), logrando una reducción de más del 50% en la disminución del FGe. El evento renal primario lo presentaron 8 pacientes (20%), con un tiempo medio hasta la aparición del evento de 31 meses [IC95% (28;34)]. Respecto a los eventos renales secundarios, lo presentaron 16 pacientes (40%) con un tiempo medio hasta la aparición del evento de 22 meses [IC95% (17;27)]. En el análisis multivariante de factores asociados a la supervivencia libre de eventos renales, se observó que el FG basal fue un factor protector para evento renal primario [HR 0.88; IC95% (0.807;0.971)] y secundario [HR 0.92; IC95% (0.871;0.969)]. Con el precio inicial de tolvaptán, el coste del tratamiento/año con dosis de 45/15mg era de 37.437€ frente a 43.428€ con dosis de 90/30mg. Comparado el coste incremental del tratamiento según la posología de OsmU con la dosis máxima de 90/30 mg, la diferencia durante los 3 años de tratamiento de nuestra cohorte habría sido de 623.003€. Conclusión El ajuste individualizado de la dosis de tolvaptán basado en OsmU en pacientes con PQRAD y rápida progresión de la enfermedad proporcionó beneficios en cuanto a la reducción del FGe, en comparación con los estudios de referencia y mostró una tasa inferior de abandonos y menos efectos secundarios. La posología de tolvaptán con ajuste de dosis según la OsmU supuso un ahorro económico que ayuda a reducir la carga económica asociada a la PQRAD.

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