Papeles no apoptóticos de las caspasas en la neurogénesis hipocampal y el desarrollo embrionario de la microglía

Abstract

Debido al aumento de la esperanza de vida, existe cada vez una mayor prevalencia de enfermedades neurodegerativas que, junto con su frecuente etiología desconocida, puede llegar a ser un problema socioeconómico y sanitario de alta importancia. Por ello, todos los esfuerzos actuales se están centrando en la búsqueda de dianas biológicas que permita, al menos, mejorar la calidad de vida de los pacientes y, evitar el avance de estas enfermedades. Cada vez son más las evidencias de la implicación de la activación sostenida de la microglía, las células inmunes del cerebro, en el desarrollo de estas patologías neurodegenerativas. Por todo esto, nuestro grupo, además de estudiar mecanismos de control de la función microglial, tiene también como objetivo el estudio de las funciones más allá de la apoptosis de las Caspasas, clásicamente asociadas a esta función de muerte. Entre las funciones no apoptóticas, se ha identificado el papel de estas proteínas como moduladoras de la función microglial, y con ello, una posible herramienta de control para regular la activación de la microglía. Con estos precedentes, el objetivo principal de este estudio fue investigar dos modelos murinos carentes de Caspasa 8 y de Caspasa 3, con el planteamiento específico de estudiar qué papel jugaban dichas proteín cinasas en el desarrollo embrionario de la microglía y en la neurogénesis hipocampal adulta, respectivamente. El desarrollo embrionario es un periodo de potente recambio celular, en el que, para garantizar la correcta homeostasis, no solo es necesaria la formación de nuevas células y conexiones, sino también mantener activas las vías de muerte. Es ahí, donde entra en juego la Caspasa 8, no solo en el inicio de la vía extrínseca de la apoptosis si no también en la regulación de la necroptosis, otra vía de muerte reconocida fisiológica. Más allá de los papeles pro-apoptóticos de la Caspasa 8, queda claro su función pro-supervivencia debido a que su ausencia genera, de media, la muerte en la etapa embrionaria E10.5. Tras corroborar las evidencias publicadas en los sujetos carentes de Caspasa 8, procedimos a estudiar el estado de la microglía, obteniendo un descenso significativo de los niveles de microglía tanto homeostática como reactiva a E13.5. Los datos mostrados hacen pensar que no es debido a un problema de migración desde el saco vitelino, sino que todo apunta a un problema en la supervivencia y proliferación, no solo de la microglía sino de las neuronas. La neurogénesis hipocampal adulta (NHA) es un proceso implicado en numerosas enfermedades neurodegenerativas. Muchos investigadores han descrito la microglía como un componente clave en la regulación de la formación y migración de nuevas neuronas a lo largo de la corriente migratoria rostral. El segundo objetivo principal de este trabajo es identificar el papel de la Caspasa 3 en las funciones microgliales relacionadas con la neurogénesis. Para abordar este estudio, se utilizaron ratones mutantes condicionales de Caspasa 3 en la línea celular de microglía. Con esta herramienta, queríamos dilucidar el papel de esta proteína en la función microglial en el hipocampo, la principal región donde tiene lugar la neurogénesis adulta. Tras la supresión de la Caspasa 3 en la microglía, los ratones mutantes mostraron una reducción de la microglía en el hipocampo, mostrando una morfología menos activa. Mediante el análisis de imágenes de alta resolución, también observamos una reducción de la capacidad fagocítica de la microglía carente de Caspasa 3. Además, encontramos una reducción de las neuronas neurogénicas en los ratones knockout de Caspasa 3. El análisis conductual mediante pruebas de reconocimiento de objetos y de laberinto en Y mostró una alteración de la memoria y el aprendizaje en ausencia de la Caspasa 3 microglial. En conjunto, estos resultados mostraron el papel esencial de la Caspasa 3 en la función microglial y destacan el papel relevante de este fenotipo microglial específico en el mantenimiento de la NHA en el hipocampo. Por todo ello, podemos seguir aportando nuevas pruebas de las funciones más allá de la apoptosis de estas proteín quinasas y con ello, esperanzadoras herramientas que nos permitan controlar la activación microglial y las consecuencias de las enfermedades a las que se ha ido asociando.