Intervenciones para disminuir la inflamación y conseguir la remisión virológica persistente en personas que viven con el VIH

Abstract

En la actualidad las personas que viven con VIH-1 o SIDA (PVVS) tienen a su disposición tratamientos antirretrovirales (TAR) altamente eficaces en el control rápido de la viremia tras la infección. No obstante, las PVVS siguen teniendo una esperanza de vida ligeramente inferior a la población no infectada. Las PVVS sufren un proceso de envejecimiento prematuro al que contribuye un estado inflamatorio crónico de bajo grado que el TAR es incapaz de reducir. Este estado conlleva a la aparición prematura de enfermedades propias de edades avanzadas como enfermedades cardiovasculares o hepáticas a las que se denomina eventos no definitorios de SIDA (ENOS) y que son la principal causa de muerte en PVVS bajo TAR. No esta claro el origen de esta inflamación crónica, aunque se han identificado algunos factores siendo uno de los principales la co-infección con otros virus y la consecuente activación del sistema inmunitario innato, en el cual un componente principal el monocito. Es por tanto, un objetivo primordial en la lucha contra el VIH-1, el diseño de intervenciones terapeúticas que disminuyan este estado inflamatorio crónico. En este contexto, el primer objetivo de la presente tesis doctoral fue evaluar el fenotipo y los cambios funcionales de las tres subpoblaciones de monocitos durante la erradicación del VHC en individuos co-infectados VIH-1/VHC. Pudiendose observar que la erradicación del VHC es capaz de modular el fenotipo y función de los monocitos, logrando una redistribución de sus subpoblaciones hacia un perfil menos proinflamatorio y con una menor activación y polifuncionalidad de estos. Sin embargo, a pesar de la erradicación del VHC, algunos parámetros no lograron normarlizarse por completo en comparación con los sujetos mono-infectados VIH-1. Otro gran objetivo en la lucha contra el VIH-1 es alcanzar la remisión virológica permanente o “cura funcional” sin necesidad de TAR. Para esto, se están diseñando diversas estrategias que buscan ponteciar la actividad antiviral natural del sistema inmunitario mediante diversas moléculas. En la presente tesis doctoral hemos podido describir los mecanismos moleculares de dos de ellas: los agonistas de receptores de tipo “toll” (TLR) y el anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la integrina α4β7, Vedolizumab. Mediante un ensayo in vitro, investigamos como los agonistas de TLR-7 y-9 pueden servir como potenciadores de la actividad de las células dendríticas plasmacitoides (pDCs) y consecuentemente incrementar la respuesta específica antiviral de los linfocitos T. Las pDCs poseen una gran actividad antiviral gracias a ser las principales productoras de interferón de tipo I y a ser el nexo de unión entre la inmunidad innata y adaptativa. Hemos observado que la estimulación específica de estas células mediante agonistas de TLR-7 y -9 produce su activación y maduración siendo capaces de modular a su vez al linfocito T hacia un incremento en la producción de citoquinas. En este mismo escenario y como último punto de la presente tesis doctoral, hemos desarrollado el primer ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de Vedolizumab combinado con TAR para alcanzar la remisión virológica permanente en PVVS en infección reciente sin TAR previo tras la interrupción de este. El objetivo principal del estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de Vedolizumab para alcanzar la remisión virológica permanente en PVVS en infección reciente tras la interrupción analítica del tratamiento (IAT). Adicionalmente, también realizamos una caracterización exhaustiva del perfil inmunológico asociado a los niveles de reservorio VIH-1 tanto en sangre periférica como en el tejido linfoide asociado a intestino (GALT) tras el bloqueo la integrina α4β7 in vivo. Estos resultados arrojan conocimientos sobre la funcionalidad y los mecanismos de estas moléculas que son indispensables para el diseño de futuras estrategias inmunoterapéuticas con el objetivo de disminuir el reservorio de los individuos infectados por VIH-1 y lograr el control de la infección sin necesidad de tratamientos. Todos estos resultados en conjunto pueden tener importantes implicaciones en el desarrollo de futuras estratégicas tanto para la reducción de la inflamación crónica que conducen a al desarrollo de ENOS como para con la reducción de los niveles de reservorio y la cura funcional del VIH-1.