Oleocantal, un secoiridoide del aceite de oliva virgen extra, y su metabolito metilado como nuevos moduladores epigenéticos de la respuesta inmunoinflamatoria

Abstract

La epigenética comprende aquellos cambios reversibles y potencialmente heredables en el genoma que no alteran la secuencia del ADN. Los procesos epigenéticos actúan como mecanismos que activan o inactivan la expresión y función de genes implicados en la respuesta inmune, regulando así el curso de muchas enfermedades. Por ello, los eventos epigenéticos desempeñan un papel clave en la etiología y patogénesis de las enfermedades inflamatorias inmuno-mediadas (IMID), suponiendo uno de los campos con mayores expectativas en la búsqueda de nuevas terapias mas específicas y personalizadas. Dos de las IMID más comunes son la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES). La AR se caracteriza por una sinovitis erosiva severa que origina una destrucción progresiva de las articulaciones diartrodiales, acompañada de una inflamación sistémica. Las células inmunes activadas penetran en los tejidos sinoviales y estimulan la producción de citocinas pro-inflamatorias. Por su parte, los pacientes de LES presentan una hiperactividad de las células B y T, que desencadena la producción de autoanticuerpos antinucleares, deposición de inmunocomplejos aberrantes, linfoproliferación y sobreexpresión de citocinas que inician y amplifican la respuesta inflamatoria que puede afectar a varios órganos (pulmones, riñón, bazo, piel, entre otros). Cada vez existen más evidencias que ponen de manifiesto la influencia de la dieta en los procesos epigenéticos, lo que lleva a posicionar a ambos factores externos entre los más accesibles de los implicados en las IMID. En este contexto, el oleocantal (OLE) es uno de los secoiridoides del aceite de oliva virgen extra (AOVE) de considerable interés, ya que, el consumo habitual de AOVE (25-50 ml) puede aportar hasta 10 mg de este compuesto fenólico. Estudios previos han evidenciado los efectos preventivos de OLE en inflamación, estrés oxidativo, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y afecciones vasculares. Aunque la biodisponibilidad de OLE no está aún totalmente establecida, un estudio farmacocinético reciente afirma que se puede detectar un metabolito metilado del OLE de forma mayoritaria en diversos tejidos, tras el consumo de un AO rico en OLE. Todo ello indica la necesidad de validar el potencial de este secoiridoide y su metabolito, (−)-metil-oleocantal (met-OLE), como moduladores epigenéticos de la respuesta inmune. En vista a estos antecedentes, nos planteamos desarrollar un estudio multidisciplinar y transversal sobre el papel de la contribución de los factores dietéticos, y en concreto, del secoiridoide OLE y de su metabolito met-OLE en la modulación de la respuesta inmune e inflamatoria a través de mecanismos epigenéticos. Para ello, se llevaron a cabo diversos estudios experimentales ex vivo, in vitro e in vivo, usando macrófagos peritoneales y esplenocitos murinos, fibroblastos sinoviales humanos (SW982), así como, modelos animales de AR inducida por colágeno (CIA) o LES inducido por pristano alimentados con dietas enriquecidas con ambos compuestos, profundizando en los mecanismos moleculares y vías de señalización posiblemente implicados junto con la modulación de procesos epigenéticos relevantes. Conjuntamente, los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral expusieron, por primera vez, los efectos preventivos del secoiridoide del AOVE, OLE, y su metabolito metilado, met-OLE, en la respuesta inmunoinflamatoria de IMID severas, como la AR y el LES, a través de la regulación de mecanismos epigenéticos. Por ello, OLE y met-OLE podrían constituir una nueva estrategia nutricional en la prevención y manejo de la AR y LES. Estos prometedores estudios abren un nuevo campo de estudio apostando por los complementos dietéticos como moduladores epigenéticos en la respuesta inmune e inflamatoria, sobre el que es preciso profundizar y trasladar a pacientes.