Efectos de la sobreexpresión de HIF-2α en la homeostasis del páncreas exocrino

Abstract

La respuesta celular a hipoxia está controlada principalmente por los factores inducibles por hipoxia (HIF), que presentan diferentes subunidades funcionales, HIF-1α, HIF-2α y HIF-3α. Estudios previos han establecido una relación directa entre componentes de la ruta de señalización de respuesta a hipoxia y el desarrollo pancreático. Se ha demostrado que las diferentes subunidades HIF-α se expresan de manera endógena en las células progenitoras pancreáticas. Más específicamente, se ha descrito en ratones que HIF-2α es necesario para el desarrollo embrionario normal del páncreas. Por otra parte, se demostrado que los factores HIF-α tienen un papel importante en la función de las células endocrinas pancreáticas adultas. Sin embargo, apenas se ha estudiado la implicación de los factores HIF-α y, particularmente de HIF-2α, en la función y homeostasis del tejido exocrino pancreático. La ruta de señalización HIF contribuye a la fisiopatología de diversos tipos tumorales. Así, se han descrito múltiples asociaciones entre la sobreexpresión de HIF y un pronóstico desfavorable en pacientes con diferentes neoplasias oncológicas. En concreto, se ha descrito HIF-2α juega un papel importante en el carcinoma de células renales y en cáncer de pulmón. Recientemente, se ha descrito un posible papel de HIF-2α en la formación de cáncer pancreático. HIF-2α se expresa en lesiones preneoplásicas pancreáticas tempranas pero su expresión disminuye gradualmente durante la progresión a estadios cancerosos más avanzados. Estas observaciones sugieren que HIF-2α podría tener una función relevante en la iniciación y progresión del cáncer del páncreas. En esta tesis doctoral nos planteamos profundizar en la función de HIF-2α en la formación y función del páncreas, así como analizar la contribución de HIF-2α a la iniciación y progresión del cáncer de páncreas. Para ello, generamos modelos de ratones transgénicos que expresan de forma específica en el páncreas una forma de HIF-2α no degradable y estable en condiciones de normoxia. Por otro lado, generamos un modelo de tumorogénesis pancreática mediada por la activación oncogénica de Kras simultánea a una estabilización de HIF-2α en células acinares maduras. Nuestros resultados muestran que la activación ectópica de HIF-2α en el páncreas produce graves alteraciones en la homeostasis del tejido exocrino adulto. Los ratones que sobreexpresan HIF-2α desarrollan en etapas adultas un fenotipo similar a la pancreatitis, presentando defectos histológicos como pérdida de células acinares, metaplasia acino-ductal, infiltración de células inflamatorias, fibrosis y lipomatosis. Por otra parte, hemos establecido que la sobreexpresión de HIF-2α en células acinares maduras no causa un aumento en las lesiones metaplásicas provocadas por la activación de Kras aunque afecta a la formación de lesiones PanIN, de tal manera que, aunque morfológicamente son similares a las lesiones PanIN clásicas, no expresan marcadores típicos de estas lesiones preneoplásicas.