Reacciones Clic y evaluación in situ para la identificación de inhibidores de glicosidasas

Abstract

Los iminoazúcares constituyen la categoría más importante de inhibidores de glicosidasas, sin embargo, su escasa selectividad de inhibición y de permeabilidad a través de las membranas biológicas, frecuentemente limitan su utilización a nivel terapéutico. Es por ello que, en la presente Tesis Doctoral hemos abordado la síntesis de nuevos derivados de iminoazúcares con propiedades mejoradas utilizando dos aproximaciones: (a) introducción de grupos adicionales en la estructura de un iminoazúcar monovalente que favorezcan interacciones secundarias con la enzima y (b) exploración de la aproximación multivalente para mejorar el perfil de actividad y selectividad de los correspondientes análogos monovalentes. En ambos casos se ha utilizado la metodología de síntesis paralela seguida de evaluación in situ para facilitar la identificación rápida del mejor inhibidor de una librería química de derivados. Es de destacar que es la primera vez que se utiliza esta metodología para la identificación de inhibidores multiméricos de glicosidasas. Las reacciones utilizadas han sido de tipo clic, en concreto, la cicloadición 1,3-dipolar entre azidas y alquinos catalizada por Cu(I) y la formación de (tio)ureas. A nivel monovalente se ha identificado, por una parte, uno de los inhibidores más potentes de α-galactosidasa con estructura pirrolizidínica y, por otra, inhibidores potentes y selectivos de la β-N-acetilhexosaminidasa lisosomal humana (HexB) con estructura pirrolidínica. En relación a la aproximación multivalente, se han obtenido resultados destacables en la identificación de inhibidores diméricos de HexB así como de α-fucosidasas de origen mamífero.