dc.contributor.advisor | Vitorica Ferrández, Francisco Javier | es |
dc.contributor.advisor | Vizuete Chacón, María Luisa | es |
dc.creator | Muñoz Castro, Clara | es |
dc.date.accessioned | 2021-04-16T09:08:04Z | |
dc.date.available | 2021-04-16T09:08:04Z | |
dc.date.issued | 2021-01-20 | |
dc.identifier.citation | Muñoz Castro, C. (2021). Implicación de la disfunción glial en la evolución de la patología en pacientes de Alzheimer. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla. | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11441/107201 | |
dc.description.abstract | La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo que cursa con un deterioro
progresivo de las funciones cognitivas, llegando a ser una enfermedad altamente incapacitante.
Actualmente, uno de los principales retos biomédicos a los que se enfrenta nuestra sociedad es
el desarrollo de terapias que frenen o, al menos, retrasen la progresión de esta patología. Los
continuos fracasos terapéuticos, basados principalmente en la hipótesis de la cascada amiloide,
han promovido el desarrollo de hipótesis alternativas en las que la respuesta inmune, tanto
central (mediada por microglía y astrocitos) como periférica, desempeña un papel fundamental
en el desarrollo de la enfermedad. En esta línea, planteamos definir la firma molecular de
microglía y astrocitos en pacientes de Alzheimer, así como caracterizar su heterogeneidad
morfológica, regional y funcional, y, además, determinar si se produce infiltración de células
inmunes periféricas en el sistema nervioso central de dichos pacientes. Para ello, hemos
empleado técnicas bioquímicas, transcriptómicas y de imagen en muestras post mortem de
hipocampo y corteza frontal de pacientes de Alzheimer, así como estudios in vitro y en modelos
animales con patologías amiloide y neurofibrilar.
Nuestros resultados en humanos reflejan que, en la corteza frontal se produce una acumulación
de Aβ más severa y temprana que en el hipocampo. En ambas regiones existe una degeneración
importante de neuronas PV+, probablemente mediada por la patología Tau y el sistema del
complemento. También observamos que la respuesta microglial es distinta en las dos regiones
estudiadas; en la corteza frontal de pacientes de Alzheimer no se produce, como en el
hipocampo, una disminución en la población microglial, pero sí una alteración hacia un fenotipo
activo que podría estar mediado por formas de Aβ. Con relación a los astrocitos, proponemos
que las especies solubles de Aβ y/o Tau participan en el desarrollo de un fenotipo disfuncional,
que se manifiesta con un perfil transcripcional reactivo e hipometabólico. Como consecuencia,
la protección astroglial es menor, y se activa la respuesta del complemento, reforzando la
hipótesis de que la disfunción astroglial podría estar implicada en las deficiencias sinápticas y la
neurodegeneración asociadas a la EA. Para profundizar en la firma molecular de microglía y
astrocitos en la EA, hemos desarrollado una novedosa aproximación experimental que nos ha
permitido estudiar, por primera vez, hasta 17 marcadores gliales diferentes en una misma
sección de tejido de pacientes de Alzheimer, de forma cuantitativa, con elevada resolución, y sin
perder la celularidad, morfología y distribución espacial. Por otra parte, demostramos que en el
parénquima cerebral de pacientes de Alzheimer se produce infiltración de CDM. Esta infiltración
está asociada a una patología más severa, y parece ser consecuencia de diversos factores, entre
los que destacamos la alteración en la función glial y vascular, el reclutamiento a través del eje
CCL2/CCR2 y la transmigración a través de la BHE.
En conclusión, proponemos que en pacientes de EA se produce una importante disfunción glial,
caracterizada por un aumento en la respuesta reactiva y neurotóxica, pero sobre todo por una
disminución en las funciones homeostáticas y protectoras. Este hecho podría facilitar junto a
otros factores, la infiltración de CDM. Por tanto, postulamos que la disfunción glial es un
mecanismo patogénico fundamental en la EA, y una potencial herramienta terapéutica. | es |
dc.description.abstract | Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative process which gradually leads to a decline in
cognitive functions, becoming a highly disabling disease. Currently, one of the main biological
challenges our society is facing is the development of new treatments, to stop, or, at least, slow
this pathology progression. The continuous therapeutic failures, based mainly on the amyloid
hypothesis, have promoted the development of an alternative hypothesis in which the immune
response, central (mediated by microglia and astrocytes) and peripheral, plays a pivotal role in
the development of the disease. In this sense, we aim to define microglia and astrocytes´
molecular signature and characterize their morphological, regional and functional heterogeneity
in AD patients, and, furthermore, to determine if there is infiltration of peripheral immune cells
in the central nervous system of these patients. In order to acknowledge this, we have used
biochemical, transcriptomic and imaging techniques in postmortem hippocampus and frontal
cortex samples of AD patients, in vitro studies and Aβ and Tau transgenic models.
Our results in humans demonstrate an earlier and more severe Aβ accumulation in frontal cortex
than in hippocampal areas. Both regions show significant degeneration of PV+ neurons, which
could be mediated by Tau pathology and the complement system. Moreover, we observed that
the microglial phenotype depends on the brain region we study. In the frontal cortex of AD
patients, unlike the hippocampus, there is no decrease in the microglial population, which is
shifted towards an active phenotype, that could be mediated by Aβ species. In relation to
astrocytes, we propose that soluble forms of Aβ and/or Tau participate in the development of a
dysfunctional phenotype, manifested by a reactive and hypometabolic transcriptional profile.
Consequently, astrocyte protection is milder and the complement system cascade is activated,
thus reinforcing the hypothesis that astrocyte dysfunction may be implicated in synaptic
deficiencies and neurodegeneration associated with AD. To delve into the molecular signature
of microglia and astrocytes in AD, we have developed a novel experimental approach that allows
us, for the first time, to study quantitatively and with high resolution, up to 17 different astrocyte
markers, in the same histological section of AD patients without losing cellularity, morphology
and spatial distribution. On the other hand, there is infiltration of monocytes-derived cells
(MDC) in AD brain parenchyma. This MDC entry is clearly associated with a more severe
pathology and occurs because of several factors, among which we can highlight vascular and
glial function alteration, recruitment through the CCL2 / CCR2 axis and transmigration through
the BBB.
In conclusion, we propose that AD courses with a significant glial dysfunction, characterized by
an increase in the reactive and neurotoxic response, but mainly by a decrease in homeostatic
and protective functions. This dual role could facilitate and allow, in the presence of other
factors, the infiltration of MDC. Thus, we postulate glial dysfunction as a fundamental
pathogenic mechanism in AD and a potential therapeutic tool. | es |
dc.format | application/pdf | es |
dc.format.extent | 324 p. | es |
dc.language.iso | spa | es |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.title | Implicación de la disfunción glial en la evolución de la patología en pacientes de Alzheimer | es |
dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | es |
dc.type.version | info:eu-repo/semantics/publishedVersion | es |
dc.rights.accessRights | info:eu-repo/semantics/openAccess | es |
dc.contributor.affiliation | Universidad de Sevilla. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular | es |
dc.publication.endPage | 314 | es |