Caracterización del perfil inmunitario en sangre periférica y en tejido de carcinoma de mama con tratamiento neoadyuvante. Estudio de su potencial papel pronóstico y predictivo de respuesta

Abstract

Introducción: Los estudios traslacionales permiten una correcta interrelación entre la investigación básica y la clínica. La imunología, y en concreto la caracterización del perfil inmunitario tanto en sangre como en tejido tumoral va, progresivamente, adquiriendo un papel destacado en la patología tumoral, postulándose que el sistema inmunitario de las pacientes con cáncer es diferente al de la población sana, con un perfil basal predominantemente inmunosupresor y pro-tumoral en las pacientes. En carcinoma de mama, muchos son los estudios donde se destacan mayores respuestas completas patológicas a quimioterapia neoadyuvante (QTNA) en tumores de mama con predominio linfocitario. No solo el porcentaje linfocitario infiltrante, sino los diferentes subtipos celulares del sistema inmunitario influyen en la respuesta a tratamiento y supervivencia de las pacientes con carcinoma de mama en tratamiento neoadyuvante. Así, un perfil inmunocompetente compuesto por linfocitos T CD8+ citotóxicos estaria en relación a mejores respuestas a quimioterapia neoadyuvante y mejores tasas de supervivencia, mientras que un perfil inmunosupresor compuesto por linfocitos T reguladores (Treg FOXP3+), neutrofilos asociados a tumor (TANs) y macrófagos asociados a tumor (TAMs) se asocian a peores resultados, respaldándose al sistema inmunitario como papel clave en la respuesta a la terapia oncológica. Objetivos: Caracterización del perfil inmunitario de las pacientes con carcinoma de mama candidatas a tratamiento neoadyuvante antes y después de la QTNA y comparativa con un grupo de personas sanas. Además, determinar su valor predictivo de respuesta a la QTNA, su valor pronóstico y su correlación con otras características como niveles de vitamina D, subtipo histológico y TNM clínico. Material y métodos: Estudio traslacional prospectivo, reclutándose, de enero de 2011 a mayo de 2013, un total de 47 pacientes con diagnóstico de carcinoma de mama en el Area Hospitalaria Virgen Macarena y consideradas subsidiarias de tratamiento neoadyuvante. Un total de 20 personas sanas formaron el grupo de poblacion sana. Las pacientes recibieron tratamiento neoadyuvante según guías de práctica clínica habitual. Se realizaron análisis de sangre periférica, biopsia de tejido tumoral al diagnóstico y estudio de la pieza quirúrgica post-tratamiento para la caracterización de las poblaciones celulares del perfil inmunitario en tejido mediante técnicas inmunohistoquímicas (linfocitos T CD8+ y Treg FOXP3+) y en sangre periférica mediante citometría de flujo (leucocitos, neutrófilos, linfocitos, monocitos, linfocitos T, linfocitos B, linfocitos NK, linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+, linfocitos Treg y ratios neutrófilos/linfocitos, linfocitos/monocitos, CD4/CD8, CD8/Treg), antes y despues del tratamiento neoadyuvante QTNA. Además, se recogieron las respuestas patológicas alcanzadas (sistema de gradación de Miller & Payne y sistema de estadio TNM patológico), características clinicohistológicas del tumor (inmunofenotipo tumoral y estadio TNM), así como los niveles de vitamina D. Resultados: En las pacientes con carcinoma de mama hay mayores niveles basales en sangre de leucocitos (p = 0.004), neutrófilos (p < 0.001), ratio neutrófilos/linfocitos (p < 0.001) y Treg pro-tumoral (p = 0.028) y menores niveles de células con acción anti-tumoral como linfocitos T (p < 0.001), linfocitos B (p = 0.009), T CD4+ (p < 0.001), T CD8+ (p = 0.001), ratio linfocitos/monocitos (p = 0.018) y CD8/Treg (p < 0.001), respecto a sanas. En las pacientes que no alcanzan RCp tras tratamiento neoadyuvante, se produce una disminución de T CD8+ en tejido y en sangre (p ≤ 0.044); además, hay disminución de Treg en sangre en RCp (p ≤ 0.044). En las pacientes que alcanzan mayor SLE y SG tras tratamiento neoadyuvante, hay descenso de Treg en sangre periférica (p < 0.05) y un aumento del ratio CD4/CD8 en sangre periférica (p = 0.028). No se ha encontrado correlación con los niveles de vitamina D. El subtipo HER2+ tiene una mayor densidad de TILs, en concreto T CD8+ pre/post-QTNA en tejido y en sangre (p = 0.045). Hay una mayor densidad de T CD8+ pre-QTNA en tejido en estadio III y mayor ratio CD4/CD8 post-QTNA en sangre periférica en estadio II (p = 0.002). Conclusiones: El perfil inmunitario de las pacientes con diagnóstico de carcinoma de mama es predominantemente inmunosupresor y diferente al de sanas. El descenso de las poblaciones celulares pro-tumorales y el aumento de las anti-tumorales tras tratamiento neoadyuvante tanto en tejido como en sangre periférica se correlaciona con una mayor RCp y mejor SLE y SG. Son necesarios más estudios con mayor poder estadístico para establecer definitivamente a las poblaciones celulares del sistema inmunitario como potenciales biomarcadores predictivos y pronósticos.