Desarrollo de sistemas derivados de quitosano para su aplicación frente a enfermedades degenerativas

Abstract

Como hipótesis de partida se destaca el hecho de que numerosas enfermedades multifactoriales que afectan de manera creciente a la sociedad, como el cáncer, y ciertas enfermedades neurodegenerativas, a pesar de su compleja e incluso no completamente dilucidada etiología, poseen aspectos farmacológicos comunes, como son el marcado estrés oxidativo en los pacientes. Se sabe que numerosos compuestos fenólicos ejercen un marcado efecto antiinflamatorio, existiendo una clara correlación entre procesos de inflamación crónica con el desarrollo de cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Por ello, en el Capítulo I de la tesis se describe la síntesis de polifenoles heteroaromáticos, en particular, tetrafluoroboratos polihidroxi y/o polimetoxilados fluorescentes derivados del catión pirilio y percloratos de la misma naturaleza derivados del catión flavilio. Estas síntesis se han llevado a cabo mediante una metodología que implica el uso de acetofenonas poli- o monosustituidas con benzaldehídos poli- o monosustituidos en presencia de un ácido de Lewis, que media el proceso de deshidratación y ciclación correspondiente. Concluyéndose, que la única diferencia para obtener selectivamente sales de pirilio o de flavilio es la presencia o no de un grupo hidroxilo en la posición orto del benzaldehído de partida. Una vez obtenidos, ambos tipos de sales se han enlazado al quitosano, heteropolímero formado por unidades de D-glucosamina y N-acetil-D-glucosamina con una amplia gama de aplicaciones en diferentes sectores, para dar lugar a piridinios y quinolinios, respectivamente basados en quitosano. Adicionalmente, tras la obtención de los nuevos compuestos, se han estudiado las propiedades fotofísicas de toda la gama de compuestos monocatiónicos sintetizados, así como algunas de sus propiedades biológicas como: la capacidad antioxidantes mediante el método de DPPH, la capacidad antiproliferativa frente a la línea celular de carcinoma de pulmón humano A549 y la actividad antibacteriana mediante el método de difusión en agar. Otra alternativa frente a la lucha contra las enfermedades degenerativas como el cáncer, lo constituye la terapia fotodinámica, que actualmente precisa de compuestos fotosensibilizadores que absorban a una elevada longitud de onda para erradicar de forma selectiva las células tumorales. Por ello, en el Capítulo II, siguiendo en la misma línea de progreso frente a las enfermedades degenerativas, se ha llevado a cabo la síntesis de sales de selenopirilio, puesto que se conoce por diversos estudios bibliográficos que en una misma molécula al descender en la familia de los anfígenos se consigue un aumento de la longitud de onda. Así, dado que las sales de pirilio absorben a altas longitudes de onda de aproximadamente 400-500 nm, se pretende que mediante un cambio del átomo de oxígeno por selenio se logre un incremento significativo de la misma. Se han empleado dos metodologías novedosas y distintas a las reportadas para la obtención de estos compuestos basadas en el empleo del reactivo de Woollins y con la única diferencia que en una se parte de un compuesto 1,5-dicarbonílico y en la otra de la sal de pirilio, evitando así el empleo de compuestos organometálicos. Tras su obtención y caracterización, para corroborar su empleo en terapia fotodinámica se han estudiado sus propiedades fotofísicas. Además, en este mismo capítulo se ha profundizado en compuestos que hagan frente al estrés oxidativo. A este respecto, se han sintetizado las primeras selenoureas derivadas de quitosano debido a los buenos resultados de compuestos organoselénicos como agentes antioxidantes reportados por otros investigadores. Así, una vez obtenidos los compuestos, se han llevado a cabo dos estudios biológicos para comprobar su capacidad de capturar o anular especies reactivas de oxígeno (ROS): la capacidad antioxidante mediante la metodología del DPPH y la actividad como mimético de la enzima Glutatión Peroxidasa (GPx). Finalmente, más enfocados a la lucha contra una enfermedad concreta como es la Enfermedad del Alzheimer (EA), en el Capítulo III, se ha llevado a cabo la síntesis de derivados de tacrina, el primer fármaco comercializado contra la EA y retirado del mercado posteriormente por su elevada hepatotoxicidad. Además, con el objetivo de reducir la hepatotoxicidad provocada por la tacrina se han preparado híbridos tacrina-quitosano, que además puedan actuar sobre varios receptores simultáneamente, en los llamados fármacos multidiana, una aproximación de última generación en Química Médica. Tras la obtención y caracterización de los derivados de tacrina, se han evaluado sus propiedades como inhibidores de las enzimas Acetilcolinesterasa y Butilcolinesterasa, así como la hepatotoxicidad de los mismos.