Tesis (Química Orgánica)

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1-Alquil-2-benciltio-4-imidazolcarbozaldehidos
(1967-10-31) Heredia Moreno, Antonia; Fernández Bolaños, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
Activación de factores de crecimiento para fibroblastos por glicosaminoglicanos efecto de la distribución de carga en oligosacáridos sintéticos sobre la actividad biológica
(2001) Ojeda Martínez de Castilla, Rafael; Martín Lomas, Manuel; Universidad de Sevilla. Departamento de Química Orgánica
En esta Tesis se presenta la síntesis química de un hexasacárido y un octasacárido realizada mediante una estrategia convergente por bloques y se estudia su conformación en solución utilizando espectroscopia de RMN. font-family: 'Times New Roman','serif'; font-size: 12pt">Ambas moléculas tienen el motivo estructural que constituye la región regular de la heparina, pero su síntesis se ha diseñado de manera que los grupos sulfato se sitúen solo en una cara de la estructura helicoidal que este tipo de compuestos presentan en solución. La construcción de ambas estructuras se ha llevado a cabo con el fin de contribuir a esclarecer las bases moleculares de la activación de los factores de crecimiento para fibroblastos (FGFs) por heparina, y en particular, a esclarecer si la actividad biológica de estos polipéptidos (FGFs) requiere una dimerización de los mismos, inducida por este polisacárido. El estudio de estimulación de la actividad mitogénica del FGF-1 (FGF acido) por ambas moléculas sintéticas indica que, contrariamente a los que ocurre con fragmentos naturales y sintéticas indica que, contrariamente a lo que ocurre con fragmentos naturales y sinteticos de heparina, el hexasacarido muestra un efecto activante ligeramente superior al del octasacárido y similar al de la heparina de bajo peso molecular. El análisis del equilibrio de sedimentación muestra que el perfil de soluciones de FGF-1 en presencia de concentraciones activantes del hexasacarido y octasacárido corresponde a especies monoméricas. Estos resultados ponen de manifiesto la importancia de la distribución de carga en la activación del FGF-1 aunque aún queda camino por recorrer antes de establecer conclusiones definitivas|
Activación de factores de crecimiento para fibroblastos por glicosaminoglicanos: Síntesis, estructura y actividad biológica de oligosacáridos de la región regular de la heparina
(2000-10-09) Paz Carrera, Jose Luis de; Martín Lomas, Manuel; Lassaletta Simón, José María; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
Esta Tesis Doctoral se incluye dentro de un proyecto de investigación cuyo objetivo es contribuir al establecimiento del papel que desempeña la heparina en el mecanismo de activación de los Factores de Crecimiento para Fibroblastos (FGF’s). En esta memoria se presenta una estrategia sintética flexible y eficaz para la obtención de oligosacáridos cuya estructura responde a la región regular de la heparina. La síntesis de estos fragmentos oligosacarídicos con un elevado grado de pureza ha permitido su utilización en estudios estructurales y de actividad biológica, esenciales para el establecimiento de la naturaleza de las interacciones carbohidrato-proteína en este complejo mecanismo de activación. La memoria de esta Tesis Doctoral se ha dividido en cinco capítulos. En el capítulo 1 se revisa la bibliografía existente sobre el tema, desde el punto de vista biológico, sintético y estructural. En el segundo capítulo se presenta el objetivo de esta Tesis: la obtención de oligosacáridos de la región regular de la heparina como el hexasacárido I y el octasacárido II. El capítulo 3 se dedica a la discusión de resultados, incluyendo el análisis retrosintético, la síntesis de las sustancias de partida y la descripción de la ruta sintética empleada en la preparación de los oligosacáridos I y II. Además; en el apartado 3.12 se introduce el estudio estructural de I en disolución y en el apartado 3.13 se recogen los resultados de los ensayos biológicos realizados en las moléculas I y II en el Centro de Investigaciones Biológicas (CIB, CSIC). En el cuarto capítulo se enumeran las conclusiones de esta Tesis Doctoral. Por último en el capítulo 5 se recoge la parte experimental del trabajo. El trabajo presentado en esta Tesis Doctoral se enmarca dentro de un proyecto de investigación cuyo objetivo es contribuir al establecimiento, a nivel molecular, del mecanismo de activación de los Factores de Crecimiento para Fibroblastos (FGF’s). La implicación de esta familia de proteínas en importantes procesos biológicos, como la división y diferenciación celular, confiere al conocimiento preciso de este mecanismos una importancia vital para el futuro desarrollo de fármacos que controlen el amplio número de patologías relacionadas con los FGF’s. Como se ha explicado en el capítulo anterior, la activación de los FGF’s implica la participación de dos tipos de receptores: los receptores de alta afinidad, que son proteínas transmembranales con actividad de tirosina-quinasa; y los receptores de baja afinidad, que son glicosaminoglicanos de tipo heparina o sulfato de heparano que se encuentran en la membrana celular o en la matriz extracelular. Al revisar la bibliografía existente sobre el tema, se concluye que las interacciones altamente específicas entre los FGF’s y los receptores de baja afinidad constituyen una etapa clave en el mecanismo de activación. En otras palabras, es necesaria la participación de glicosaminoglicanos de tipo heparina para activar los FGF’s y que su correspondiente señal se transmita a través de la membrana celular. Para contribuir a establecer el papel que desempeña las cadenas de heparina en este proceso, es importante disponer de fragmentos oligosacarídicoscon un alto grado de pureza. La utilización de estos oligosacáridos en estudios de actividad biológica y reconocimiento molecular debe proporcionar información acerca de los requerimientos estructurales mínimos necesarios para activar a los FGF’s y sobre la naturaleza de las interacciones carbohidrato-proteína en este complejo sistema. Como se ha mencionado en el capítulo anterior, la síntesis química se presenta como la única herramienta disponible para la obtención de estos fragmentos oligosacarídicos, evitando así las modificaciones estructurales y la heterogeneidad inherente a los fragmentos que proceden de la despolimerización parcial de la heparina natural. El objetivo de la presente Tesis Doctoral es establecer una estrategia sintética eficaz para la obtención de oligosacáridos de tipo heparina que responden a la región regular de la misma. Dicho esquema debe ser lo suficientemente versátil como para ser susceptible de sufrir modificaciones para producir otros fragmentos con diferente estructura y patrón de sulfatación. El hecho de dirigir nuestros esfuerzos sintéticos, en primer lugar, hacia la región regular de la heparina se justifica atendiendo a los resultados recogidos en la bibliografía, donde se apunta como hipótesis la participación de estas regiones altamente cargadas en la activación del Factor de Crecimiento para Fibroblastos Ácido (FGF-1), miembro de la familia de los FGF’s sobre el que centramos nuestra atención, debido a nuestra colaboración con el grupo del Profesor Dr. Guillermo Giménez Gallego (Centro de Investigaciones Biológicas, C.I.B., Madrid. En la figura 7 se recogen las estructuras de dos moléculas objetivo cuya síntesis total se detalla en la presente memoria. Se trata del hexasacárido I y del octasacárido II que responden a la estructura de la región regular de la heparina, constituida por la repetición del disacárido trisulfatado GlcNSO3-(6-OSO3)-α(1→4)-IdoA-(2-OSO3) unidos entre sí mediante enlaces glicosídicos α(→4). La obtención de estas estructuras supone la resolución de diversos problemas adicionales a los que ya conlleva la síntesis de oligosacáridos en disolución, como, por ejemplo, la obtención de sintones de ácido L-idurónico en cantidad suficiente para ser utilizados como producto de partida y el manejo, caracterización y purificación de las moléculas finales, altamente cargadas. Una vez comentado el proceso de síntesis de estas estructuras, se resumirán también en esta memoria los primeros estudios de actividad biológica (desarrollados en el Centro de Investigaciones Biológicas, CIB, de Madrid) y químico-estructurales (desarrollados en nuestro grupo de investigación realizados con estos oligosacáridos sintéticos I y II. El trabajo presentado en esta memoria establece una estrategia sintética flexible y eficaz y aporta datos de importancia acerca de la longitud mínima y el patrón de sulfatación que debe poseer las cadenas de heparina para activar convenientemente a los FGF’s. CONCLUSIONES 1. Se describe una estrategia sintética para la obtención de oligosacáridos cuya estructura responde a la región regular de glicosaminoglicanos de tipo heparina. Estos glicosaminoglicanos naturales están constituidos por unidades disacarídicas de D-glucosamina y ácido L-idurónico, unidos por enlaces glicosídicos α(→), que contiene típicamente grupos sulfato en las posiciones 2 y 6 de la unidad d D-glucosamina y 2 de la unidad de ácido L-idurónico. 2. La eficacia de la estrategia sintética descrita en esta Memoria se ilustra con la síntesis del hexasacárido I y el octasacárido II, pero es suficientemente general y versátil como para permitir la síntesis de fragmentos oligosacarídicos de distinta longitud y con diferente distribución de cargas. 3. La estrategia que conduce a los oligosacáridos I y II es una aproximación sintética por bloques n+2 altamente convergente que se basa en unidades discarídicas de tipo V con una distribución de grupos protectores tal que permite: su utilización como unidades donadoras y como unidades aceptoras de glicosilo, la generación del enlace glicosídico con la estereoquímica deseada y la introducción de los grupos sulfato en las posiciones deseadas en estadios posteriores del proceso sintético. 4. La preparación de las unidades disacarídicas básicas de tipo V, que constituyen los bloques sintéticos clave de todo el esquema desarrollado en esta Memoria, se preparan de modo directo y sencillo a partir de donadores de glicosilo derivados de la 2-azido-2-desoxi-D-glucopiranosa y aceptores derivados del ácido L-idurónico en reacciones de glicosidación estéreo- y regioselectivas que aprovechan la mayor reactividad del hidroxilo en posición 4 de la unidad aceptora. 5. Se ha puesto a punto un método de purificación y caracterización de oligosacáridos sintéticos altamente cargados, como I y II, que hace uso de la cromatografía de exclusión molecular, la cromatografía de intercambio iónico y la espectrometría de masas MALDITOF. 6. Se ha llevado a cabo un estudio sobre la estructura tridimensional en solución de hexasacárido I utilizando espectroscopía de RMN y modelización molecular. Este estudio ha puesto de manifiesto algunos aspectos importantes de las características estructurales que siguen siendo materia de investigación y debate en los glicosaminoglicanos naturales como son el equilibrio conformacional de las unidades de ácido L-idurónico y el tipo de movilidad de la molécula. La estructura tridimensional deducida de este análisis, en forma de hélice a derechas, indica que el producto sintético I se comporta como sus análogos naturales y es, por tanto, un buen modelo estructural de la región regular de la heparina. 7. Se presentan datos sobre la estimulación de la actividad mitogénica del Factor de Crecimiento Ácido para Fibroblastos (FGF-1) por el hexasacárido I y el octasacárido II. Estos datos ponen de manifiesto que los dos oligosacáridos estimulan la actividad mitogénica de FGF-1 requiriéndose concentraciones elevadas del hexasacárido I y pequeñas concentraciones del octasacárido II para producir un efecto similar a la heparina. Estos resultados indican claramente que, en cuanto a tamaño y distribución de cargas, el octasacárido II presenta los requisitos estructurales mínimos para la activación. 8. Se presentan datos de análisis de equilibrio de sedimentación que sugieren que la estimulación del efecto mitogénico de FGF-1 por el hexasacárido I y el octasacárido II no implica necesariamente la dimerización de la proteína.
Adición de aminoazúcares a compuestos acetilénicos
(1974) Pando Ramos, Enrique; Gómez Sánchez, Antonio; Universidad de Sevilla. Departamento de Química Orgánica
De los resultados expuestos se desprende que los aminoazucares se adicionan a los triples enlaces activados dando enaminas, tal como habíamos supuesto en nuestra hipótesis de trabajo. Sin embargo, en el caso de los aminoazucares parece ser que la reacción no es general, y requiere la presencia de dos grupos activadores en el compuesto acetilénico (como sucede en el acetilendicarboxilato de dimetilo), no teniendo lugar cuando hay un solo grupo activador (como ocurre en el propiolato de metilo), diferenciándose en ello de las aminas sencillas, alifáticas y aromáticas, que se adicionan ambas a pesar de la diferencia de basicidad existente entre ellas.Por otra parte, al igual que otras enaminas de este tipo, las enaminas obtenidas pueden ciclar a pirrol. Pero en nuestro caso particular (2-desoxi-2-(1-(1,2dimetoxicarbonil-vinil)amino)-glucosa) esta ciclación es más difícil, probablemente por la inhibición producida por los grupos metoxicarbonilos atractores de electrones, y requiere la presencia de un buffer básico para obtener altos rendimientos.|
Aislamiento y caracterización de formas de materia orgánica refractaria en sedimentos marinos. Implicaciones ambientales
(2007-06-22) Rosa Arranz, José María de la; González Vila, Francisco Javier; González Pérez, José Ángel; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
Debido a la amenaza del calentamiento global se ha despertado un enorme interés por el estudio de los factores y mecanismos que determinan la acumulación de formas estables de Carbono y los procesos para mitigar las emisiones de CO2. Las formas de materia orgánica refractaria (MOR), y dentro de ellas especialmente el Carbón Negro o "Black Carbon" (BC), juegan un papel muy importante en el ciclo de l Carbono. Esto nos lleva a la necesidad de avanzar en la caracterización estructural y cuantificación de la MORT. Teniendo en cuenta estos antecedentes, en la presente Tesis Doctoral se lleva a cabo una completa revisión de las metodologías existentes para la detección de BC, exponiendo las virtudes y defectos de cada una de ellas. Asimismo, se aborda la caracterización y cuantificación de BC en muestras de referencia seleccionadas. Por otra parte, teniendo en cuenta el enorme interés medioambiental del estudio de las formas de MOR en muestras naturales, en la Tesis se presenta un completo estudio de caracterización de formas de MOR extraídas de sedimentos recientes de la costa de Huelva (España), en un entorno de una gran importancia medioambiental. Además, se aplica una metodología específica para cuantificar el BC acumulado en los sedimentos estudiados.
Alteraciones que experimenta el orujo graso de aceituna durante el transcurso de su almacenamiento
(1980-06-11) Arévalo Mendoza, Guillermo; Martínez Moreno, Juan Manuel; Gracián Tous, Jaime; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
En la tesis de referencia se hace un estudio de las alteraciones que sufren las materias del orujo graso durante el almacenamiento y de los fenomenos fisicos y quimicos que ocurren durante estas alteraciones asi como un estudio de la flora microbiologica responsable de gran parte de dichas alteraciones; este estudio comprende principalmente las variaciones de acidez del contenido de humedad y de la composicion de los acidos grasos de la grasa contenida en el orujo asi como la deteccion y determinacion de unos metabolitos altamente toxicos -las aflatoxinas- en los orujos en las aceitunas y en los aceites procedentes de ambos productos.
Aminooligosacaridos. Síntesis de glicosilaminas de disacaridos y de lipooligosacaridos
(1995-10-02) López Barba, Eugenia; Robina Ramírez, Inmaculada; Fuentes Mota, José; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
La presente tesis se ha dividido en dos partes: -reacciones regioselectivas en aminoazucares.En esta parte se han preparado derivados de aminomonosacaridos que pueden ser usados como glicosil aceptores en reacciones de glicosidacion. Con este objetivo se han llevado a cabo las siguientes reacciones: benzoilacion regioselectiva de la n-(2,2-dietoxicarbonilvinil) -beta-l-ramnopiranosilamina; bencilaciones regioselectivas en medio basico y via estannileno del p-metoxifenil 2-desoxi-2-ftalimido-beta-d-glucopiranosido y desacilaciones regioselectivas de la 2,3-di-o-acetil-4,6- o-benciliden-n-(2,2-dietoxicarbonilvinil)-beta-d-glucopira nosilamina y de las 2,3,4-tri-o-acetil-n-(2,2- dietoxicarbonilvinil)-beta-l-ramno-y fucopiranosilaminas. Por otro lado se han llevado a cabo reacciones de glicosidacion regioselectiva de la n-(2,2- dietoxicarbonilvinil)-beta-l-ramno- y fucopiranosilaminas usando como donadores acetobromoglucosa y acetobromogalactosa. -sintesis de lipooligosacaridos. En la segunda parte se ha llevado a cabo la sintesis de analogos de los lipooligosacaridos involucrados en la simbiosis rhizobium-leguminosa. En la secuencia sintetica que nos lleva a estos compuestos se han preparado diversos derivados de mono-y oligosacaridos convenientemente protegidos y se han estudiado distintos metodos de glicosidacion.
Análisis estructural de factores de nodulación producidos por bacterias del género Rhizobium
(2005-11-05) Soria Díaz, María Eugenia; Gil Serrano, Antonio Miguel; Tejero Mateo, María Pilar; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
Anticancerosos potenciales esteres sulfónicos y graso D-nanitol
(1975-06-28) Collantes de Terán Palacios, Fernando; Viguera Lobo, José María; Fernández-Bolaños Guzmán, José María; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
Aplicación de la reacción de metátesis de olefinas (RCM) en la síntesis de polioxepanos ortocondensados
(2000-04-07) Brouard Martín, Ignacio; Delgado Martín, Julio; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
En este trabajo de Tesis Doctoral se presentan diferentes aplicaciones de la reacción de cierre de anillos por metátesis de olefinas RCM haciendo uso de compuestos organometálicos de rutenio en la síntesis de oxanos y oxepanos transfusionados. Se presta especial interés a la aplicación de la reacción de metátesis en dos direcciones simultáneamente sobre compuestos con diferentes grupos funcionales para estudiar la estabilidad y reactividad del catalizador de rutenio. Se obtienen estructuras tri-,tetra- y penta-oxacíclicas combinando anillos de seis y siete por síntesis de oxepanos tanto en una como en dos direcciones simultáneamente. En esta metodología se hace uso del tandem de reacciones de cilcación por RCM y por ciclación por acoplamiento intramolecular de alil-Sn sobre aldehído. Se diseñan y se sintetizan las subunidades oxacíclicas de 8-lactonas y de oxano con configuración trans-anti, inspiradas en las estructuras terminales de los poliéteres naturales con el objetivo de imitar la bioactividad de los mismos. Por último, se propone una estrategia de síntesis convergente por acoplamiento de las subunidades sintetizadas en los idferentes capítulos para generar unplioxepano ortocondensado. EL presente trabajo de Tesis está enmarcado en un proyecto de investigación en el que se pretende la obtención de modelos estructurales sencillos de poliéteres trans-sin-trans. En lugar, se obtienen sistemas oxabicíclicos por medio de una expansión electrofílica de oxiranos en cicloalquenos de tamaño medio y grande. Luego, en posteriores pasos se obtienen estructuras tricíclicas fusionadas en trans mediante fragmentación del oxabiciclo seguido de formación de enlaces C-O (secuencia II – IV) o de reacciones de formación de enlaces C-C (secuencia II – VI). Esta metodología permite la sucesivas generación d unidades heterocíclicas fusionados, pudiendo operar en una o dos direcciones dependiendo que se desee la obtención independiente o simultánea de los heterociclos externos. En cualquier caso, la obtención de subunidades oxacíclicas susceptibles de ser incorporadas en procesos convergentes. Los objetivos metodológicos específicos de este trabajo son los siguientes: A- Obtención de sistemas bicíclicos que incluyan la subunidad oxacíclica de oxepano sustituido trans-sin-trans, en dos etapas: 1. Expansión intramolecular de oxirano, promovida por iodo, en epoxialquenos del tipo 1,2-epoxi-5,6-eno. 2. Solvólisis inducida por Ag+ del producto diiodado obtenido, con sustitución del iodo por oxígeno y expansión del sistema a la subunidad oxepánica deseada, con riguroso control de la estereoselectividad. B. Aplicación del “tándem” de ciclaciones alil estannano/aldehído y metátesis, en la secuencia lineal de síntesis de anillos oxepánicos. C. El fin último de la investigación que aquí se desarrolla es la obtención de subunidades oxacíclias de oxepano fusionadas en trans, con la funcionalidad adecuada para ser incorporada en procesos convergentes. D. Diseño y síntesis de las subunidades terminales presentes en los poliéteres bioactivos naturales conteniendo las biofuncionalidades de δ-lactona a,β-insaturada y de oxano sustituido trans-anti. En ambos casos, la metodología utilizada es idéntica a la seguida en los objetivos A y B, lo cual demuestra la generalidad y versatilidad del método.
Aplicación del agrupamiento reductivo hidroxi-cetona en la obtención de poliéteres trans-fusionados
(1997-02) Rodríguez Sarmiento, Rosa María; Delgado Martín, Julio; Álvarez González, Eleuterio; Universidad de Sevilla. Departamento de Química Orgánica
Se desarrolla una nueva estrategia convergente de interés para la síntesis de poliéteres fusionados en trans. Se demuestra que el control conformacional es fundamental en la evolución de reacciones de epimerización y acoplamiento para generar éteres en condiciones de ciclación reductiva, utilizando silanos y catálisis de ácidos de Lewis (si-la). Los resultados obtenidos demuestran que la colaboración del efecto anomérico y de enlaces por puente de hidrógeno del grupo hidroxilo hemiacetálico, con otros enlaces c-o mantenidos en relación 1,3-diaxial, predice la estructura del hemiacetal y la estereoquimica del compuesto de reducción, lo que constituye un diseño muy eficaz en la síntesis convergente hacia anillos de oxano y de general aplicación en los poliéteres fusionados en trans mediante condiciones de control termodinámico. Se desarrolla una estrategia de convergencia hacia anillos de oxepeno mediante acoplamiento reductivo que no resulta eficaz. Las posibilidades de acoplamiento reductivo utilizando silanos con ácidos de Lewis se estudian en su generalidad y se analizan los detalles por los que la reacción transcurre.
Aplicaciones de la cicloadición 1,3-dipolar y la hidrogenación por transferencia en la síntesis asimétrica de oxazolinas, alcoholes y aminas
(2006-01-01) Ros Lao, Abel; Fernández Fernández, Rosario Fátima; Lassaletta Simón, José María; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica; Universidad de Sevilla. FQM263: Sintesis Estereoselectiva
Dentro de este marco general y como consecuencia de una colaboración establecida con BayerCropScience GmbH, en esta Tesis Doctoral se han desarrollado nuevas metodologías de síntesis específicamente dirigidas a la obtención de familias de productos con especial relevancia como intermedios para la síntesis de herbicidas de última generación. L os resultados cosechados se organizan en dos grandes Capítulos: Capítulo II- Síntesis de derivados de 4,5-dihidroisoxazoles. Herbicidas Safeners quirales y Capítulo III- Síntesis enantioselectiva de cicloalcanoles y cicloalquilaminas mediante hidrogenación por transferencia. Herbicidas de la familia de las Triazinas.
Aplicaciones sintéticas de derivados de d-glucosa. Aductos de malondialdehido y derivados de d-glucosamina. C-Nucleósidos del pirazol insaturados
(1999-03) Paredes León, María del Rocío; Borrachero Moya, Pastora; Gómez Guillén, Manuel; Universidad de Sevilla. Departamento de Química Orgánica
En la primera parte de esta Tesis se estudia la reacción del malondialdehído (MDA) con derivados sencillos de D-glucosamina protegidos en la posición anomérica, bien como metil glicósidos o como acetatos, tanto de configuración alfa como beta, con el fin de aclarar si el MDA, a diferencia de otros compuestos 1,3-dicarbonílicos, es capaz de formar con la quitosana, polímero natural de la D- glucosamina, no solo derivados con una porción de aminoacroleína ("aducto" 1:1) en cada unidad monómera, sino también derivados en los que una molécula de MDA reacciona con dos unidades monómeras, creando porciones de vinamidina ("aducto" 1:2) que producen entrecruzamiento en el polímero. En efecto, las reacciones estudiadas llevan a ambos tipos de aductos, cuyas estructuras se han determinado mediante técnicas espectroscópicas (UV,IR,RMN y EM); en algunos casos se ha realizado también el análisis conformacional en disolución mediante RMN, para lo que hubo que hacer un estudio previo de 3-alquilaminoacroleínas sencillas como modelos. En la segunda parte se plantea la síntesis de C- nucleósidos del pirazol, insaturados en la porción de azúcar, sustancias que podrián ser de interés biológico dada su analogía estructural con fármacos que presentan actividad anti-VIH, como la d4T, o con otros que son antibióticos. A partir del triacetil-D- glucal, a través del fenil 4,6-di-O-bencil-beta-D-eritro- hex2-enopiranósido, por reacción con compuestos 1,3-dicarbonílicos en presencia de Ps(dba)2 como catalizador, se obtienen los C-glicósidos correspondientes de configuración BETA que, posteriormente, se hacen reaccionar con diversas hidrazinas para dar los C-nucleósidos 2',3'-insaturados del pirazol 4',6'-O-protegidos, cuya desprotección es también objeto de estudio. Se preparan, además, algunos 2',3' -didesoxi-C-nucleósidos 2',3'- didesoxi-C-nucleósidos 2',3'-saturados del pirazol, análogos estructuralmente
Arabinotetrahidroxibutil-formil-pirroles
(1969-09-03) Alcudia González, Felipe; García González, F.; Fernández-Bolaños, J.; Universidad de Sevilla. Departamento de Química Orgánica
Atroposelective Synthesis of (Hetero)biaryls: Dynamic Kinetic and Thermodynamic Control of the Axial Chirality
(2023-04-14) Rodríguez Salamanca, Patricia; Hornillos, Valentín; Lassaletta Simón, José María; Universidad de Sevilla. Departamento de Química Analítica
The main goal of this PhD thesis has been the development of catalytic asymmetric methodologies for the synthesis of axially chiral (hetero)biaryls through dynamization strategies. These methodologies comprise the use of both metal catalysis and biocatalysis via kinetic (Dynamic Kinetic Resolution, DKR, Chapter II and III) or thermodynamic control (Chapter IV). The obtained products present interesting structures with potential use as ligands for metal catalysis, precursors for bifunctional organocatalysis, and in biological applications. In Chapter I, a summary of general considerations and contextualization of the research work developed are first reviewed. Moreover, the state-of-the-art of the main methodologies for the catalytic enantioselective synthesis of axially chiral (hetero)biaryls are also discussed. These approaches have been divided in two main sections: kinetic control (construction of the biaryl moiety, using prochiral or racemic heterobiaryls) and thermodynamic control (synthesis of seven to nine-membered bridged biaryls). In Chapter II, a method for the synthesis of axially chiral heterobiaryls presenting central and axial chirality is described. A Lewis acid-base interaction between the carbonyl group from an aldehyde and the N from the quinoline moiety, allowed for the racemization (labilization) of the stereogenic axis in the substrates. In this case, the Lewis acid character is destroyed by an iridium-catalysed asymmetric transfer hydrogenative allylation, enabling the simultaneous generation of central and axial chiral elements, with good control of the diastereoselectivity and excellent enantioselectivities. Along Chapter III, an enantioselective biocatalytic dynamic kinetic resolution (DKR) of configurationally labile N-arylindole aldehydes is reported. In this strategy, the racemization of the C-N stereogenic axis takes place through a Lewis pair interaction between the NMe2 and the aldehyde groups. The DKR proceed by an atroposelective bioreduction of the carbonyl group using commercial ketoreductases (KREDs). The corresponding axially chiral N-arylindole aminoalcohols are thus obtained with high conversions and optical purity, under very mild reaction conditions. Finally, in Chapter IV, a copper-catalyzed asymmetric intramolecular reductive and borylative cyclization for the synthesis of dibenzo[b,d]azepine derivatives is described. In this strategy, 7-membered bridged biarylamines containing both central and axial stereogenic elements were synthetized, with excellent control of diastereo-, and enantioselectivities.
Azúcares en aceitunas verdes
(1980-07-10) Rivas Moreno, Manuel; Martínez Moreno, Juan Manuel; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
Se ha hecho un estudio cualitativo de los azucares en extractos de pulpa de aceitunas de la variedad manzanilla identificandose: glucosa fructosa sacarosa xilosa y raminosa. Se han determinado los azucares reductores y azucares totales y glucosa fructosa sacarosa y manitol en extractos de pulpa de aceitunas de las variedades manzanilla gordal hojiblanca y verdial ; mediante los metodos de lane-eynon distintos metodos colorimetricos el metodo enzimatico de hough-jones y los metodos de la cromatografia sobre papel y cromatografia gas-liquido. Se ha hecho un estudio cualitativo y cuantitativo de los monosacaridos que se encuentran en forma combinada formando parte de los polisacaridos de la pulpa de aceitunas de las variedades manzanilla y gordal .
Biotransformations of industrial interest catalyzed by fungal peroxygenases
(2019-10-11) Aranda Oliden, María del Carmen; Río Andrade, José Carlos del; Gutiérrez Suárez, Ana; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
In this Thesis, the selective synthesis of different products of industrial interest such as antioxidants derived from trans-stilbene and other stilbenoids, flavour-and-fragrance additives derived from α-isophorone, and epoxides from unsaturated fatty acids (FA) and their methyl esters (FAME) catalyzed by fungal unspecific peroxygenases (UPOs, EC.1.11.2.1) was studied. With this purpose, several UPOs were tested, including those from the basidiomycetes Agrocybe aegerita (AaeUPO), Marasmius rotula (MroUPO) as well as the recombinant enzyme from Coprinopsis cinerea (rCciUPO) and those from the ascomycetes Chaetomium globosum (CglUPO) and the recombinant enzyme from Humicola insolens (rHinUPO). The first reaction studied was the oxygenation of trans-stilbene and other stilbenoids such as pinosylvin (Pin) and resveratrol (RSV). In trans-stilbene oxygenation, different reactivities were found depending on the UPO used. AaeUPO, MroUPO and rCciUPO selectively hydroxylated the aromatic rings to form the compound of interest 4,4′-dihydroxy-trans-stilbene (DHS). DHS is a RSV analogue whose preventive effects on cancer invasion and metastasis has recently been shown. The kinetic studies revealed AaeUPO as the most efficient enzyme with one and two orders of magnitude higher catalytic efficiencies (kcat/Km) for the first and second hydroxylation steps, respectively, compared to MroUPO and rCciUPO. Likewise, AaeUPO achieved the highest total turnover numbers (TTN) of up to 200 000. In addition, AaeUPO gave also the best results in Pin and RSV hydroxylation reactions with higher regioselectivity and substrate conversions. However, CglUPO failed to hydroxylate the aromatic ring and instead epoxidized the double bond of the alkenyl moiety forming trans-stilbene epoxide as the only product. True peroxygenative activity was demonstrated by incorporation of 18O from H218O2 in the oxidation products. The second reaction studied comprises the α-isophorone hydroxylation by UPOs to produce 4-hydroxyisophorone (4HIP) and 4-ketoisophorone (4KIP), which are flavor-and-fragrances molecules commonly used as additives and as intermediates in the synthesis of vitamins and carotenoids. rHinUPO and CglUPO selectively transformed the substrate (10 mM) in the compounds of interest attaining TTN of up to 5500. Interestingly, although AaeUPO was found to be less selective since this enzyme oxygenated positions 4 and 7 of α-isophorone, it was the only stereoselective enzyme producing the S-enantiomer of 4HIP with an enantiomeric excess of 88%. On the other hand, using the racemic 4HIP as substrate, a faster conversion of the S-enantiomer by rHinUPO and CglUPO was observed, leading to a kinetic resolution of the racemate with 60-75% recovery of the R-enantiomer. Surprisingly, MroUPO and rCciUPO failed to transform α-isophorone. These differences in regioselectivities could be explained by computational analysis carried out with adaptive PELE software, where differences in the distances between the substrates atoms and the oxo-heme of reactive Compound I and different binding energies were observed. The last reaction studied included the oxygenation of FAs and FAMEs to form valuable reactive epoxides. A series of mono- and poly-unsaturated FAs and FAMEs were transformed by MroUPO and CglUPO with high conversion yields, generally attaining better selectivity towards the desired epoxide with the latter enzyme. The differences were observed during oleic acid oxygenation reactions, where CglUPO showed one order of magnitude higher catalytic efficiency and higher TTN (8000) compared to MroUPO (4000). The regioselectivity observed is different from the previously described subterminal hydroxylation by the well-known rCciUPO and AaeUPO, which do not epoxidize unsaturated FAs. In conclusion, biotransformations using these novel and appealing biocatalysts would represent a potential more environmentally friendly alternative to chemical synthesis in the oxyfunctionalization reactions described during this Thesis.
Borilación C(sp2)-H de arenos: desarrollo y aplicaciones
(2015-07-06) López Rodríguez, Rocío; Fernández Fernández, Rosario Fátima; Ros Lao, Abel; Lassaletta Simón, José María; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
Los objetivos fundamentales de esta tesis doctoral se enmarcan en el área de la catálisis mediada por metales de transición, concretamente en los campos de la funcionalización C-H en sistemas aromáticos y la síntesis asimétrica mediante reacciones de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki-Miyaura. En el capítulo I se describe una nueva metodología para la borilación C-H de arenos dirigida por funciones nitrogenadas. Empleando catalizadores de Ir modificados basados en un diseño racional, la estrategia presenta como elemento clave la utilización de ligandos nitrogenados hemilábiles, capaces de generar temporalmente las vacantes de coordinación necesarias para habilitar los efectos directores. Empleando ligandos piridino–hidrazona con potencial hemilabilidad se han llevado a cabo borilaciones orto-selectivas empleando arilpiridinas(isoquinolinas) y N,N-dimetilhidrazonas aromáticas como sustratos. Los ésteres borónicos obtenidos han demostrado ser intermedios sintéticos valiosos en varias transformaciones de interés. Adicionalmente, el desarrollo de ligandos modificados ha permitido llevar a cabo estas borilaciones empleando pinacolborano como reactivo, con un mayor nivel de economía atómica. Finalmente, la técnica ha permitido llevar a cabo un proceso de orto,orto-diborilación de N,N-dimetilhidrazonas aromáticas, que combinada con una funcionalización disimétrica representa un proceso muy eficiente de síntesis de compuestos aromáticos polifuncionales. En el capítulo II, los productos de borilación de 1-aril isoquinolinas obtenidos en el capítulo I han sido utilizados como sustratos en reacciones de Suzuki-Miyaura asimétrica con haluros de arilo, proceso que representa un caso singular de resolución cinética dinámica. Estas reacciones se han llevado a cabo empleando catalizadores de Pd(0) basados el ligandos con quiralidad axial de tipo MOP. El sistema mejor sistema hasta el momento contiene adicionalmente fosfinas P-estereogénicas, que han conducido al producto de acoplamiento deseado con excesos enantioméricos de hasta el 68%. Esta línea de investigación supone una contribución a las escasas aproximaciones para la síntesis asimétrica de heterobiarilos.
Caracterización química de ligninas y lípidos de cultivos y residuos agrícolas
(2024-04-05) Rosado Rodríguez, Mario Jesús; Río Andrade, José Carlos del; Gutiérrez Suárez, Ana; Rencoret Pazo, Jorge; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
La presente Tesis Doctoral aborda la caracterización química de las ligninas y los lípidos presentes en diversos materiales lignocelulósicos, incluyendo tanto residuos derivados de la actividad agrícola (cascarilla y paja de arroz, y podas de naranjo) como cultivos agrícolas (tallo de papiros). La caracterización detallada de la composición y estructura de las ligninas se llevó a cabo utilizando técnicas analíticas avanzadas como la Cromatografía de Permeación en Gel (GPC), la Pirólisis acoplada a Cromatografía de Gases y Espectrometría de Masas (Py-GC/MS), la espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear bidimensional (2D-RMN), y métodos de degradación química como la Derivatización Seguida de Rotura Reductora (DFRC). Por otro lado, la composición química de los compuestos lipofílicos se analizó mediante cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC/MS). Los resultados obtenidos del análisis de ligninas muestran que las ligninas de la cascarilla y la paja de arroz, así como la de las podas de naranjo estaban enriquecidas en unidades guaiacilo (G), con cantidades menores de p-hidroxifenilo (H) y siringilo (S). En cambio, se observaron grandes diferencias en las ligninas del tallo de papiro; mientras que la lignina de la corteza estaba enriquecida en unidades G, la lignina de la médula estaba enriquecida en unidades S. Además, las ligninas de la cascarilla y de la paja de arroz así como las de la corteza y la médula del tallo del papiro presentaban importantes cantidades de p-cumaratos y ferulatos incorporados en sus estructuras. Las diferencias en la composición de las ligninas se reflejaron en el contenido de los enlaces entre las unidades de lignina, teniendo las ligninas enriquecidas en unidades G una mayor contenido de enlaces condensados. Especialmente relevante fue el descubrimiento de diversos flavonoides como la naringenina chalcona, y las flavanonas naringenina y dihidrotricina, incorporadas, junto a la tricina, al polímero de lignina de ambas partes del tallo de papiro. Estos flavonoides actúan como verdaderos monómeros de lignina en la planta de papiro incorporándose al polímero mediante reacciones de acoplamiento radicalario. Este descubrimiento amplía la gama de flavonoides incorporados en ligninas, que hasta ahora solo se reducía a la tricina presente en gramíneas y otras monocotiledóneas y demuestra que su incorporación al polímero de lignina depende únicamente de su compatibilidad química. En cuanto a los lípidos de la paja de arroz, los compuestos más abundantes fueron ácidos grasos, seguidos de esteroles libres, glucósidos de esteroles y triglicéridos, junto con cantidades menores de ésteres de alto peso molecular, cetonas esteroidales, monoglicéridos, alcanos, diglicéridos, ésteres de esteroles, tocoferoles, hidrocarburos esteroidales y tocoferoles. En el caso de la médula y la corteza del tallo de papiro, los principales compuestos identificados fueron hidrocarburos, ácidos grasos, 2-hidroxiácidos, alcoholes, alquilamidas, mono- y diglicéridos, compuestos esteroidales (esteroles libres, cetonas, hidrocarburos, ésteres y glucósidos), tocoferoles, ésteres de tocoferoles, fitol, ésteres de fitol, alquilferulatos, ?-carboxialquilferulatos (y sus monoglicéridos), y glucósidos de acilglicerol. La corteza presentó un predominio de ácidos grasos, compuestos esteroidales, fitol y ésteres de fitol e hidrocarburos isoprenoides, mientras que los lípidos más abundantes en la médula fueron los compuestos esteroidales y los ácidos grasos. Los resultados obtenidos en la presente Tesis serán de gran ayuda para explotar y valorizar los cultivos y residuos agrícolas estudiados. El objetivo final es obtener compuestos de alto valor añadido que puedan ser aplicados en diversas industrias, como la farmacéutica, nutracéutica, cosmética y química. Estos estudios permitirán un uso completo y eficiente de la biomasa lignocelulósica, que es el objetivo principal de las denominadas biorrefinerías de la lignocelulosa.
Caracterización química y estructural de lignina y lípidos de materiales lignocelulósicos de interés industrial
(2013-10-15) Prinsen, Pepijn; Gutiérrez Suárez, Ana; Río Andrade, José Carlos del; Universidad de Sevilla. Departamento de Química orgánica
En la presente Tesis se ha estudiado la composición química de diversos materiales lignocelulósicos, que incluyen cultivos de crecimiento rápido, tanto madereros (madera de eucalipto) como no madereros (hierba elefante), y residuos agrícolas (paja de trigo). Se puso especial énfasis en el estudio de la lignina y los compuestos extraíbles lipofílicos, cuya composición y estructura influyen decisivamente en los procesos industriales de los materiales lignocelulósicos. Por otro lado, se estudió la modificación de la estructura de la lignina de eucalipto durante diversos procesos de deconstrucción alcalina. Esta información constituye un punto de partida importante para optimizar procesos de biorrefinería, en particular los procesos de cocción para la producción de pasta de celulosa y los procesos de producción de bioetanol. La caracterización estructural de las ligninas se llevó a cabo mediante técnicas analíticas avanzadas (Py-GC/MS, 2D-NMR, DFRC y SEC). Tanto el contenido en lignina de las maderas de diferentes especies híbridas de eucalipto (27-28%), como la composición y las características estructurales de sus ligninas fueron similares, con una relación S/G entre 2.6 y 3.1, y con un predominio de enlaces alquil-aril éter β-O-4´, y en menor proporción enlaces carbono-carbono β-β´ en subestructuras resinol, β-5´ en subestructuras fenilcumarano, y β-1´ en subestructuras espirodienona. La hierba elefante y la paja de trigo presentaron un contenido en lignina más bajo (20% y 18%, respectivamente), y la composición de sus ligninas está más enriquecida en unidades G y H, con una relación S/G de 1.4 y 0.5, respectivamente, y una relación H/G de 0.1 para ambas. Presentaron una proporción de enlaces β-O-4´ parecida a la de las ligninas de madera de eucalipto, sin embargo se caracterizaron por una proporción más alta de enlaces β-5´ en subestructuras fenilcumarano, y más baja de enlaces β-β´ en subestructuras resinol. También se caracterizaron por la presencia de unidades aciladas, con un predominio de unidades S p-cumaroiladas y unidades G acetiladas, en subestructuras eterificadas de la lignina de hierba elefante y paja de trigo, respectivamente. Es de destacar el descubrimiento en estas ligninas del flavonoide tricina, que está unido al polímero mediante enlaces β-O-4´ a unidades G. El contenido de extraíbles lipofílicos en la madera de las diferentes especies híbridas de eucalipto fue muy parecido (0.2-0.3%), con un predominio de compuestos esteroidales, incluyendo tanto esteroles libres como conjugados (en forma de ésteres y glicósidos). La hierba elefante y paja de trigo presentaron un contenido de extraíbles lipofílicos bastante más elevado (0.9% y 2.0%, respectivamente), con un predominio de compuestos alifáticos lineales, principalmente ácidos y alcoholes grasos, ésteres de glicerol, ceras y β-dicetonas. Finalmente, se estudió la modificación estructural de la lignina de eucalipto durante la deconstrucción química mediante diferentes procesos de cocción alcalina (kraft, sosa-AQ y sosa-O2). Para ello, se aislaron las ligninas residuales de pastas procedentes de las diferentes cocciones alcalinas con distintos grados de deslignificación (distintos números kappa), y junto a las ligninas precipitadas de los correspondientes licores de cocción, se analizaron en detalle mediante diferentes técnicas analíticas (SEC, Py-GC/MS, HSQC y 31P-NMR). La composición y las características estructurales de las ligninas residuales fueron parecidas a las de la lignina nativa de la madera, mientras que las ligninas precipitadas presentaron un grado de degradación mucho mayor, en cuanto a la proporción de enlaces éter β- O-4´ y enlaces condensados, el contenido de grupos carbonilos e hidroxilos en la cadena lateral, el contenido de grupos hidroxilos en la parte aromática (fenólicos), y en cuanto al peso molecular. Se concluyó que el proceso sosa-O2 presentaba una mayor degradación de la lignina, y por tanto se podría utilizar como pretratamiento para la deconstrucción de madera de eucalipto con vistas a la producción de bioetanol. La presente Tesis incluye los siguientes apartados: i) una introducción acerca de los constituyentes de los materiales lignocelulósicos, con un enfoque en la lignina, y su utilización en procesos industriales; ii) los objetivos que se han perseguido en la Tesis; iii) una descripción detallada de los materiales y métodos utilizados; iv) las correspondientes referencias citadas; v) los principales resultados obtenidos y la discusión de los mismos, que se presentan en forma de publicaciones; y finalmente vi) las principales conclusiones obtenidas.

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