Mecanismos inmunoreguladores implicados en la disminución de respuesta vacunal en distintos escenarios marcados por la inmunosenescencia: sujetos ancianos y sujetos con infección por VIH

Abstract

En la actualidad se está produciendo un cambio demográfico debido al envejecimiento de la población. Al aumentar la edad, el sistema inmunitario humano experimenta cambios característicos, conocidos como inmunosenescencia, que generan respuestas inmunológicas subóptimas. La inmunosenescencia natural o “inmunosenescencia cronológica” se refiere al deterioro progresivo del sistema inmunológico asociado a la edad. Debido a este proceso se produce una alteración homeostática del sistema inmunológico y se generan deficiencias en la función celular B y T. En las células T se originan cambios relevantes, como la reducción de células naïve, debido principalmente a la menor timopoyesis que tiene lugar durante el envejecimiento. Además, se produce por compensación homeostática una acumulación de células T efectoras y memoria con escasa diversidad de sus receptores, con una elevada proliferación, activación, senescencia y resistencia a la apoptosis. Debido a estas alteraciones homeostáticas también se produce una expansión de las células T reguladoras (Treg), células supresoras de la respuesta inmunitaria, que contribuye a la desregulación del sistema. En la población anciana se presenta asimismo una inflamación sistémica característica del envejecimiento, proceso conocido como “inflammaging”, que también dificulta la función inmunitaria. Estas alteraciones conducen a que se generen respuestas inmunológicas subóptimas, provocando, entre otras complicaciones, baja efectividad de las vacunas, lo que contribuye a un aumento de la morbimortalidad de los ancianos. El virus de la gripe, o virus de la influenza, causa una elevada morbimortalidad en la población anciana. La vacuna frente a este virus es el método más efectivo frente a la infección y las complicaciones relacionadas con la enfermedad, sin embargo, los ancianos presentan una baja eficacia de la vacuna debido a las alteraciones de su sistema inmunológico. El objetivo de la presente Tesis Doctoral fue explorar la asociación entre distintos parámetros homeostáticos en la población anciana (función tímica, proliferación de lascélulas T, frecuencia y fenotipo de las Treg y biomarcadores de inflamación) con la respuesta a la vacuna frente a influenza. Este estudio se desarrolló en el trabajo “T-cell proliferative homeostatic alterations are negatively associated with the vaccine response against influenza in elderly people” (en revisión). Observamos que las alteraciones homeostáticas proliferativas que se desarrollan en las subpoblaciones de maduración de las células T CD4 y CD8, incluyendo las Treg, se asocian a una menor respuesta a la vacuna frente a influenza. Estas alteraciones homeostáticas podrían estar íntimamente relacionadas con el aumento de inflamación sistémica y con la disminución de la función tímica asociadas al envejecimiento. Un espectro similar de alteraciones inmunológicas se produce en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), incluso las que están recibiendo un tratamiento antirretroviral combinado (TARc) supresor, proceso conocido como “inmunosenescencia prematura”, un proceso prematuro y acentuado de la “inmunosenescencia cronológica”. Estos procesos comparten bastantes rasgos, pero no todos. Debido a la exposición al VIH y sus antígenos se produce una depleción masiva de linfocitos T CD4 y un gran desgaste inmunológico, con expansiones oligoclonales. Además, se produce una reducción de la función del timo y, por tanto, de células naïve, debido posiblemente al timotropismo del VIH. Por otro lado, se produce un aumento en los niveles de marcadores de inflamación sistémica. Además, en este escenario también se ha observado una expansión de células Treg y de células efectoras. Los sujetos infectados por VIH tienen un riesgo elevado de complicaciones hepáticas, puesto que hay una elevada tasa de coinfección por el Virus de la Hepatitis B (VHB) y por el Virus de la Hepatitis C (VHC). La coinfección por el VHB o el VHC aumenta notablemente la morbimortalidad hepática en estos pacientes VIH. La vacunación frente a VHB es la manera más importante de prevenir la coinfección, pero los individuos VIH muestran una baja respuesta a la vacuna. Además de la baja tasa de respuesta a la vacuna, en aquellos pacientes que responden a ella, la magnitud de los anticuerpos protectores es baja y, por consiguiente, se pierden rápidamente. Estudios previos sugieren que Maraviroc (MVC), fármaco antirretroviral, posee propiedades inmunomoduladoras que pueden impactar de manera favorable en la respuesta inmunitaria y por tanto podrían favorecer la respuesta vacunal frente a VHB. Por ello, uno de los objetivos de la presente tesis doctoral fue analizar si un tratamiento antirretroviral combinado (TARc) que contenía MVC se asociaba a una mejor respuesta a la vacuna del VHB en pacientes infectados por VIH. Este objetivo se abordó en el trabajo “Association between a suppressive combined antiretroviral therapy containing maraviroc and the hepatitis B virus vaccine response” Antimicrob Agents Chemother 2017; 62:e02050-17. Observamos que un TARc que incluía MVC se asociaba con una mayor magnitud de la respuesta a la vacuna frente a VHB en sujetos VIH menores de 50 años. Por tanto, un régimen conteniendo MVC durante el protocolo de inmunización podría ser una estrategia terapéutica adecuada para mejorar la respuesta vacunal en estos sujetos. Tras este trabajo se extendió su análisis, incluyendo variables inmunológicas para conocer los posibles factores, relacionados con la inmunosenescencia, que pudieran mediar en el impacto de MVC sobre la respuesta a la vacuna frente al VHB. Por tanto, exploramos el potencial efecto de un TARc que incluía MVC en diferentes parámetros relacionados con la inflamación, la función de las células T, incluidas las Treg, y de células dendríticas, que pudieran estar relacionados con la efectividad de la vacuna en la población VIH. Este análisis se desarrolló en el trabajo “Improved CD4 T-cell profile in HIV-infected subjects on maraviroc-containing therapy is associated with better responsiveness to HBV vaccination” J Transl Med 2018; 16:238. Observamos que los pacientes tratados con un TARc incluyendo MVC mostraron un perfil inmunológico menos activado, con mayor contribución de las células T recientemente emigradas del timo y una menor frecuencia de células Treg, perfil que se asocia con una mejor respuesta a la vacuna frente al VHB. Estos datos nos llevan a especular que MVC podría tener un efecto regenerador sobre el sistema inmunitario, promoviendo la función tímica y disminuyendo la proliferación homeostática compensatoria, lo que le permitiría repercutir también en un menor estado proinflamatorio.