Histoespecifidad pulmonar de nuevos antibióticos

Abstract

El éxito en la terapéutica antimicrobiana de las enfermedades infecciosas, no depende solo de la actividad específica antimicrobiana de la droga utilizada, sino de la concentración de la misma en el punto de la infección, ya que el concepto de sensibilidad o resistencia es un concepto relativo condicionado por la concentración de antibiótico en el medio. En los últimos años se ha avanzado extraordinariamente en los métodos de determinación de sensibilidad o resistencia de los microorganismos a los antibióticos e igualmente en los conocimientos de la farmacocinética de los mismos. No vamos a destacar aquí el enorme avance que han desarrollado en los últimos años la Microbiología y la Farmacocinética. La infección pulmonar sigue siendo una enfermedad grave y de mal pronóstico, máxime si el paciente ha sufrido el stress de una intervención quirúrgica pulmonar. Ello, nos ha llevado a plantearnos dicho problema y a intentar la obtención de los datos suficientes que nos permitan racionalizar, con más exactitud, la terapéutica antimicrobiana de estas infecciones. Seleccionamos tres nuevos antibióticos de amplio espectro de dos grupos muy representativos como son los betalactámicos y los aminoglucósidos (Cefoxitina y Cefuroxima, entre los primeros y Tobramicina entre los segundos). El estudio de los niveles obtenidos en suero tras su administración y paralelamente los alcanzados en el tejido pulmonar, nos debe permitir poder conocer su volumen de distribución general en el enfermo histoespecífico en el pulmón. Esta Tesis, también pretende el desarrollo de unos métodos que nos permitan el estudio de la concentración intracelular de antibióticos, diferenciado los valores obtenidos directamente, sin eliminar la concentración de antibiótico en la sangre que existe en el tejido, de los obtenidos tras un cálculo con el que podamos sustraer este contenido de hemoglobina tisular y por lo tanto ajustarse más a la real concentración tisular. CONCLUSIONES 1. Por comprobaciones estadísticas hemos podido deducir que las muestras son representativas de la población (aleatorias), que son normales, que son independientes, que son homogéneas, que las medias son desiguales y hemos construido los intervalos de confianza con un nivel de significación del 5%. 2. Tras la administración de una única dosis de 1 gr. de Cefoxitina intravenosa en el momento de la intervención, los niveles en suero alcanzados a la primera hora oscilaron de 25,7 a 54,9 µg/ml, con una media de 38,5 ± 1,89 µg/ml. En la segunda hora, los valores oscilaron de 14,4 a 42,4 µg/ml en una media de 23,7 ± 2,56. 3. Tras administrar 750 mg. cada 6 horas por vía intravenosa antes de la intervención, los niveles séricos alcanzados por Cefuroxima son menores que con Cefoxitina. Así, a la primera hora oscilan de 13,3 a 39,5 µg/ml obteniéndose una media de 18,73 ± 2,18 µg/ml y a la segunda hora varían de 8,6 a 34,53 µg/ml, con unos valores medios de 13,90 ± 2,19 µg/ml. 4. De Tobramicina, se administró 100 mg cada 8 horas por vía intravenosa antes de intervenirse los 11 pacientes, obteniéndose una concentración sérica de 2,8 a 11,4 µg/ml en la primera hora con una media de 6,30 ± 0,80 y de 0 a 6 µg/ml con una media de 3,36 ± 0,63 µg/ml en la segunda. Cuando se administró la misma dosis por vía intramuscular, los resultados no fueron valorables no pudiéndose demostrar ningún parámetro por lo que este grupo de 11 pacientes fue eliminado. 5. Los valores del VDG para Cefoxitina y según los tres métodos aplicados para su obtención, son los siguientes: Por el método de extrapolación oscilaron desde 9,7 a 29,4 L. obteniéndose una media de 16,91 ± 1,89 L. Cuando el método empleado fue el exponencial, variaron desde 7,18 hasta 16,60 L., con una media de 12,39 ± 0,9 L. Extrapolando la línea de regresión de las concentraciones séricas obtenidas en las primera y segunda horas, el VDG da un valor de 16,95 L. 6. Los valores para Cefuroxima del VDG aplicando los tres métodos vistos son: Por extrapolación oscilaron de 17,05 a 51,37 L. con unos valores medios de 32,08 ± 3,16 L. Por el exponencial variaron desde 6,93 a 24,03 L. con una media de 18,05 ± 1,45 L. Por el de regresión lineal el VDG fue de 28,85 L. 7. Para Tobramicina, el VDG por el método de extrapolación osciló de 1,63 a 43,47 L. con una media de 15,04 ± 4,23 L. Por el exponencial, osciló desde 4,44 hasta 24,09 L. con un valor medio de 13,30 ± 2,11 L. por el de regresión lineal, el VDG fue de 6,35 L. 8. De los tres métodos vistos para el cálculo del VDG, nos parece el más racional el exponencial, basado en la aplicación de la ecuación C = Co.e-kt para cada valor obtenido en las diferentes concentraciones séricas y donde el error en la representación no existe. 9. Podemos afirmar que Cefoxitina tiene una buena distribución en el agua extracelular accesible (plasma y fluido interticial) introduciéndose menor cantidad en el agua intracelular. Sin embargo, es necesario destacar que al tener una gran afinidad de unión con las proteínas séricas, es normal que su distribución no sea muy elevada. 10. Cefuroxima tiene un VDG más alto que Cefoxitina, lo que indica que su distribución lo hace por igual en agua plasmática intersticial e intracelular. Tobramicina, al igual que Cefoxitina, demuestra tener una buena distribución en líquido extracelular introduciéndose en menor cantidad en el intracelular. 11. Creemos sumamente importante la determinación del contenido de hemoglobina en tejido pulmonar (el más irrigado) para realizar posteriormente la corrección de la concentración tisular en función de dicho contenido. Consideramos la existencia de dos tipos de valores diferentes dentro del cálculo de la concentración antibiótica tisular: Valores puros y valores corregidos en función de la eliminación de la hemoglobina que contiene el tejido. 12. La concentración alcanzada por Cefoxitina en tejido pulmonar fue de 16,5 ± 1,70 µg/g y cuando deducimos la parte de antibiótico correspondiente a la fracción de sangre en tejido (valor corregido) el valor medio fue de 12,6 ± 1,07 µg/g a la primera hora. A la segunda fue de 12,42 ± 0,51 µg/g y 10,06 ± 0,43 µg/g respectivamente. 13. Para Cefuroxima estos valores fueron de 19,76 ± 2,12 al referirnos a los valores puros y de 16,97 ± 1,99 al hacerlo con los corregidos, en la primera hora. En la segunda 15,81 ± 1,74 y 14,11 ± 1,60 µg/g respectivamente. Con Tobramicina, no se obtuvieron valores tisulares puros, por lo que tampoco se consiguieron corregidos. 14. Los valores de los VDRH o proporción existente entre los niveles tisulares y séricos (parámetro poco utilizado) para Cefoxitina en la primera hora fueron de 0,44 ± 0,004 para los valores puros y 0,34 ± 0,03 para los corregidos. A la segunda hora 0,56 ± 0,04 y 0,46 ± 0,04 respectivamente. Para Cefuroxima de 1,22 ± 0,08 y de 1,65 ± 0,09 en la primera hora y de 1,4 ± 0,13 y 1,26 ± 0,13 en la segunda respectivamente. Al no poder determinar la concentración tisular de Tobramicina, no se pudo obtener su VDRH. 15. El VDRH en casi ninguna ocasión alcanza la unidad en el caso de Cefoxitina, mientras que en casi todos los supera Cefuroxima, lo que nos indica que el segundo antibiótico se concentra específicamente en el tejido pulmonar alcanzado en él niveles mayores que en suero.