Quimioterapia adyuvante con adriamicina en cáncer de mama con afectación ganglionar, estadío II

Abstract

El trabajo motivo de esta Tesis Doctoral se basa en el empleo de una combinación de drogas, entre las que se incluye la Adriamicina, como terapia coadyuvante a la cirugía en pacientes intervenidas por carcinoma de mama estadío II con afectación ganglionar, con objeto de conseguir aumentar de modo significativo la supervivencia o en su defecto, el intervalo libre de enfermedad (periodo de tiempo que media entre la primera actuación oncológicamente útil y la aparición de la primera recidiva y/o metástasis). Las premisas que se sientan para intentar conseguir estos resultados vienen dadas por la propia historia natural de la neoplasia y el hecho sobradamente conocido de que las pacientes en estadíos iniciales con afectación ganglionar, presentan un índice de fracasos a la mastectomía de un 50% a los cinco años cuando son escasas las adenopatías invadidas y del 79% cuando la infiltración ganglionar es superior. Estos fracasos siguen aumentando hasta los diez años. El hecho de que el cáncer de mama presente este elevado riesgo de diseminación en el tiempo, hace que su concepto de proceso loco-regional haya dado paso a la consideración de enfermedad potencialmente diseminada desde el momento del diagnóstico. Estos hechos absolutamente demostrables hicieron pensar en la posibilidad de realizar un tratamiento quimioterápico tras el tratamiento quirúrgico en un intento de erradicar estas “micrometástasis” no detectable en los estudios de extensión iniciales. Como hemos visto en el capítulo de Introducción, son ya numerosos los estudios realizados y con el suficiente tiempo de seguimiento como para poder sacar conclusiones de ellos. la situación de euforia tras la comunicación de los primeros resultados, ha dado paso a un periodo de reflexión en el que nos encontramos inmersos y que pretende conseguir grupos de enfermas más homogéneos que puedan beneficiarse de esta forma de tratamiento no exenta de riesgos inmediatos y tardíos. Con esta misma mentalidad investigadora y realmente preocupados por el porvenir de las enfermas con cáncer de mama, el Grupo Oncológico de Sevilla (G.O.S.) en Abril de 1978, nos planteamos iniciar un protocolo de estudio y tratamiento para todos los estadíos y que quedó plasmado en el capítulo de Pacientes y Método. Nuestros esfuerzos se centraron especialmente en las enfermas en estadíos iniciales con afectación ganglionar y a tal efecto diseñamos un protocolo randomizado de quimioterapia adyuvante vs. cobaltoterapia standard con objeto de comparar los resultados y tratar de confirmar otras experiencias similares. Para ello confeccionamos un esquema de quimioterapia adyuvante similar al que veníamos utilizando en enfermedad avanzada y con el que teníamos suficiente experiencia. Así incorporamos la Adriamicina en este esquema por su demostrada eficacia como tratamiento paliativo y además por seguir una nueva línea de investigación ya que hasta aquel momento prácticamente no se había publicado ningún trabajo con antraciclínicos en terapia adyuvante. Ahora, después de más de cinco años de seguimiento y de haber cerrado el estudio en Diciembre de 1980, hemos analizado las 106 pacientes que reunían los criterios definidos para el estadío II, con la condición de que debían presentar invasión ganglionar. Estas enfermas fueron randomizadas mediante una tabla de números aleatorios para recibir quimioterapia adyuvante durante un máximo de 12 meses o hasta dosis tóxicas de Adriamicina o bien ser sometidas a irradiación según el esquema descrito en el apartado de “Método” y elaborado por un grupo de Radioterapeutas. Setenta y ocho enfermas eran premenopáusicas y treinta y ocho postmenopáusicas; de ellas, 50 fueron sometidas a quimioterapia adyuvante y 56 a irradiación. Las edades medias de ambos grupos fueron similares y en todas las pacientes, además de las circunstancias ya apuntadas, concurrían otras circunstancias similares: todas tenían carcinomas de mama confirmados histológicamente y todas habían sido sometidas a mastectomía radical modificada tipo Patey. Pretendíamos con ello tener un grupo lo más homogéneo posible con el fin de poder sacar conclusiones. Los resultados de nuestro estudio nos demuestran que a nivel de supervivencia, no hubo diferencia significativa entre las dos formas de tratamiento ni por la situación hormonal de las pacientes, pero sí fue superior a la que históricamente se recoge para las pacientes mastectomizadas. Nuestros resultados coinciden con los de la mayoría de los autores y solamente las mujeres postmenopáusicas con más de tres ganglios invadidos se benefician de la quimioterapia adyuvante con Adriamicina en relación con los estudios con protocolos que no la contienen. Parece existir esta misma tendencia con otros ensayos que emplean la misma droga. De la consideración del intervalo libre de enfermedad se desprende que aproximadamente un 15% de las enfermas sometidas a tratamiento adyuvante se benefician de esta forma de terapia y el resto siguen el mismo curso de las pacientes irradiadas, pero sin la posibilidad de recibir un tratamiento posterior que pueda beneficiarlas. La comparación de nuestros resultados con los del CMF de BONADONNA50 son similares y algo superiores por el beneficio que se consigue en las enfermas postmenopáusicas. Las enfermas con menor grado de afectación ganglionar tienen una mayor supervivencia e intervalo libre y pueden considerarse como de menor riesgo, cosa en la que coincidimos con todos los estudios precedentes. Si hemos observado en nuestro estudio que la invasión de más del 75% de los ganglios analizados comporta un peor pronóstico que es significativo desde el punto de vista estadístico. En cuanto a las localizaciones de las metástasis después del fracaso de la primera línea terapéutica, presentan la distribución habitual, con menos recidivas cutáneas en las enfermas irradiadas y menos metástasis hepáticas en las enfermas sometidas a quimioterapia adyuvante. Los efectos secundarios son los conocidos para esta forma de tratamiento, y al tiempo de la valoración del presente estudio, no hemos comprobado la aparición de ninguna segunda neoplasia supuestamente inducida por la quimioterapia adyuvante. Consideramos que el estudio detenido de todos los posibles factores pronósticos contribuya a esclarecer que mujeres se van a beneficiar del tratamiento citostatico postoperatorio y cuales serían tributarias de otras formas de terapia adyuvante. CONCLUSIONES 1. En nuestro estudio, no hemos encontrado diferencias significativas en la supervivencia entre pacientes tratadas con quimioterapia adyuvante y las sometidas a irradiación postoperatoria. 2. Sólo un 15% de las enfermas tratadas con quimioterapia adyuvante se benefician de esta forma de terapia. El 85% restante, reciben una toxicidad inútil. 3. La quimioterapia adyuvante con Adriamicina parece beneficiar también a las mujeres postmenopáusicas con ganglios invadidos, al contrario de lo que ocurre con otros protocolos que no la contienen. 4. El único beneficio de la quimioterapia adyuvante es el aumento del intervalo libre de enfermedad. 5. La afectación ganglionar superior o inferior a tres ganglios es un factor pronóstico con tendencia a la significación, especialmente a nivel de intervalo libre de enfermedad. 6. La invasión de más del 75% de las adenopatías aisladas en las piezas de vaciamiento axilar afecta negativa y significativamente tanto a la supervivencia como al intervalo libre de enfermedad. 7. Las recurrencias de la enfermedad en las pacientes que han recibido quimioterapia adyuvante no se modifican en localización y frecuencia respecto a las que habitualmente se observan en mujeres que solo han sido intervenidas y/o irradiadas. 8. Para que las dosis de quimioterapia adyuvante puedan utilizarse a niveles próximos al 100% es preciso no hacer reducción de las mismas por la toxicidad medular; es preferible demorar el tratamiento hasta la recuperación hematológica. 9. Después de más de cinco años de seguimiento, no hemos encontrado ninguna segunda neoplasia supuestamente inducida por la quimioterapia adyuvante. 10. Mientras que la quimioterapia adyuvante no demuestre beneficios superiores a ese 15% de mujeres no debe convertirse en un tratamiento standard. 11. La consideración de otros factores pronósticos (historia natural, determinación de receptores, grado de diferenciación tumoral… etc.), quizás nos lleve a identificar las pacientes con riesgo que pueden beneficiarse de esta forma de tratamiento. 12. En conjunto, nuestro estudio es comparable a cualquier otro de la literatura y sus resultados similares a los de otros trabajos en los que la Adriamicina ha formado parte del esquema de quimioterapia adyuvante.