Evaluación de miopatías mitocondriales mediante prueba de esfuerzo con análisis de gases espirados

Abstract

En resumen, las miopatías mitocondriales (MM) constituyen un grupo heterogéneo de errores metabólicos, tanto desde el punto de vista clínico como bioquímico, que afectan a las rutas energéticas del metabolismo mitocondrial, y que pueden conducir a determinadas patologías relacionas con muchos sistemas, principalmente con los tejidos muscular y nervioso. La diversidad de las manifestaciones clínicas puede complicar en ocasiones el diagnóstico. Hasta ahora no se dispone de ninguna prueba complementaria que sea capaz, por si solo, de diagnosticar todos los casos de miopatía mitocondrial. Existe un número importante de pacientes en los cuales la única o principal manifestación clínica es la intolerancia al ejercicio, con mialgias o fatiga muscular precoz. En estos pacientes, la exploración clínica suele ser normal y en la mayoría de los casos es precisa una biopsia muscular para asegurar o reforzar el diagnóstico. Existen otras técnicas o métodos diagnósticos que han demostrado su utilidad, pero que no están exentos de problemas, como el test de isquemia del antebrazo (que aporta una información muy escasa) o la RMN espectroscópica (aún no disponible en la mayoría de los centros y reservada a la investigación). Sería deseable que existieran otros métodos que nos permitieran reforzar la sospecha diagnóstica de encontrarnos ante una MN y de esta manera orientarnos para la realización de nuevas pruebas que nos lleven a in diagnóstico firme. En este marco se encuadra el test de ejercicio cadiopulmonar. Las enfermedades mitocondriales son trastornos metabólicos que afectan a tejidos con alta demanda metabólica, como el músculo esquelético. De ahí que el ejercicio pueda ser un buen estímulo para estudiar este tipo de patología. Nosotros partimos, por tanto, de la HIPOTESIS, de que la prueba de esfuerzo presenta hallazgos característicos en los pacientes con enfermedad mitocondrial. Estos hallazgos podrían ser orientadores y ayudar al diagnóstico en aquellos casos en los que el fenotipo clínico y otras pruebas complementarias sugieran la sospecha de enfermedad mitocondrial en la práctica clínica. Hasta ahora no se han realizado trabajos amplios que valoren este aspecto. A la luz de lo anterior, nuestros objetivos son: 1. Conocer el patrón de respuesta en la prueba de esfuerzo en pacientes con MM. 2. Correlacionar los datos del test de esfuerzo con el fenotipo de los pacientes. 3. Conocer si las extracciones sanguíneas durante la prueba de esfuerzo, con la determinación de ácido láctico, ácido pirúvico, ácidos grasos libres, cuerpos catónicos y creatinfosfoquinasa (CPK) aportan información adicional al estudio de estas miopatías respecto del estudio sin determinaciones sanguíneas. 4. Demostrar si la prueba de esfuerzo progresiva puede ser un método de orientación diagnóstica en estos pacientes. Los test de ejercicio cardiopulmonar se han demostrado útiles en el estudio de determinadas miopatías metabólicas, pero está por definir su papel en el estudio de las miopatías mitocondriales. Nuestra HIPOTESIS de trabajo es que la prueba de esfuerzo máxima con análisis de gases presenta unos datos característicos en los pacientes con miopatía mitocondrial (MM). Estos datos podrían ser orientadores y ayudar al diagnóstico en aquellos casos en los que el fenotipo clínico y otras pruebas complementarias sugieran la sospecha de enfermedad mitocondrial en la práctica clínica. OBJETIVOS: 1. Conocer el patrón de respuesta característico en la prueba de esfuerzo en pacientes con MM; 2. Considerar los datos del test de esfuerzo con el fenotipo; 3. Conocer si las determinaciones sanguíneas de parámetros metabólicos durante la prueba aportan información adicional al estudio de estas miopatías; 4. Demostrar si la prueba de esfuerzo progresiva puede ser un método de orientación diagnóstica en estos pacientes. METODOLOGIA: Diseño del estudio: Estudio prospectivo controlado. Grupos de Estudio: a) Grupo I (M): 26 pacientes diagnosticados de MM (15♂/11♀, edad media 34 ± 11 años); b) Grupo II (C): grupo control integrado por 14 voluntarios sanos de vida sedentaria (9♂, 5♀, edad media 29 ± 5 años). Todos los sujetos dieron su consentimiento informado al estudio. Los procedimientos realizados para evaluar a ambos grupos han sido los siguientes: a) Pruebas respiratorias funcionales basales (espirometría, volúmenes pulmonares estáticos, resistencia de vías aéreas, presión muscular inspiratoria máxima); b) Prueba de esfuerzo máximo en tapiz rodante, con incrementos de a pendiente de 5% cada 3 minutos hasta limitación por síntomas, con control de parámetros respiratorios y cardiocirculatorios. Tanto en situación basal como durante y tras el esfuerzo realizamos determinaciones venosas de lactato, piruvato, CPK, cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres. Variables más importantes analizadas durante y en el esfuerzo máximo: análisis de gases (VO2 VCO2 VO2/VCO2), potencia, umbral anaerobio, frecuencia cardíaca, pulso de oxígeno (VO2/FC), saturación arterial de oxígeno, volumen corriente (VT), frecuencia respiratoria (FR), volumen minuto (VE) y patrón respiratorio. Análisis estadístico: T-Student, análisis de Varianza, test de comparaciones múltiples de Newman-Keuls, coeficiente de correlación de Pearson (r) y test exacto de Fisher. Consideramos significación estadística cuando la p era < 0.05. RESULTADOS: El 73% de las MM presentaban mialgias intolerancia al ejercicio. Las determinaciones sanguíneas metabólicas fueron similares en ambos grupos. La resistencia al esfuerzo fue mayor en el grupo control, manifestada por una mayor duración (minutos) del ejercicio (C = 18 ± 3, M = 14 ± 3, p = 0.004). La prueba de esfuerzo en las MM se caracterizó por: menor potencia máxima tolerada (Watt.) (M = 143 ± 47, C = 187 ± 40, p = 0.006), menor VO2max, en Litros/min (M = 1.96 ± 0.65, C = 2.78 ± 0.71, p < 0.001), ml/Kg/min (M = 27 ± 8, C = 40 ± 7, p < 0.001) y en un % de su teórico de normalidad (M = 76 ± 21, C = 97 ± 10, p < 0.001); pulso de oxígeo máximo más bajo (M = 11 ± 3, C = 14 ± 3, p = 0.006); y aparición precoz del umbral anaerobio (M = 49 ± 14%, C = 62 ± 12 %, p = 0.01). En algunos pacientes existe una respuesta hiperventilatoria, demostrada por una mayor ventilación minuto para un valor determinado del consumo de oxígeno que en el grupo control, así como una respuesta hipercirculatoria, con un frecuencia cardiaca mayor que en el grupo control para el mismo consumo de oxígeno. Los pacientes con predominio de lípidos en la biopsia muscular (L) presentan menor potencia máxima (C = 187 ± 40, L = 135 ± 50, NL = 153 ± 44, p = 0.01), menor consumo de oxígeno máximo en % de su teórico (C = 97 ± 10, L = 70 ± 14, NL = 84 ± 26, p = 0.001) y umbral anaerobio más precoz (C = 62 ± 12, L = 44 ± 8, NL = 53 ± 19, p = 0.006). Las variables metabólicas sanguíneas muestran patrones de recuperación tras el ejercicio similares en ambos grupos. Tomando como límite inferior de normalidad para el VO2max un valor de 83% la sensibilidad obtenida por el test fue de 0.65. CONCLUSIONES: 1. La prueba de esfuerzo máxima con análisis de gases espirados es útil en el estudio y orientación del diagnóstico de pacientes con miopatía mitocondrial, demostrando una limitación ligera-moderada al ejercicio. 2. Los hallazgos encontrados con más frecuencia en la prueba de esfuerzo de pacientes con mialgias y/o intolerancia al ejercicio, diagnosticados de miopatía mitocondrial son: una menor potencia máxima, menor consumo de oxígeno máximo, pulso de oxígeno bajo y aparición precoz del umbral anaerobio. En algunos pacientes puede comprobarse la existencia de una respuesta hiperventilatoria e hiperculatoria excesivas para el esfuerzo realizado. 3. Los pacientes con predominio de lípidos en la biopsia muscular presentan una mayor limitación para el ejercicio, mostrando valores de consumo de oxígeno más bajos y una aparición más precoz del umbral anaerobio. 4. La determinación del lactato venoso durante el ejercicio y su representación gráfica es muy útil para el cálculo del umbral láctico. Son de menor utilidad para el diagnóstico los picos máximos de lactato y piruvato. Las determinaciones de cuerpos cetónicos, creatinfosfocinasa y ácidos grasos libres durante el ejercicio no aportan información adicional para el estudio de estos pacientes. 5. La prueba de esfuerzo puede ser utilizada en el estudio de pacientes con mialgias y sospecha de enfermedad mitocondrial, con una sensibilidad para el consumo de oxígeno de 0.65. Ante el hallazgo de un bajo consumo de oxígeno máximo, bajo pulso de oxígeno o aparición precoz del umbral anaerobio, deberemos continuar los estudios necesarios para confirmar el diagnóstico de enfermedad mitocondrial.