Optimización de un sistema de liberación controlada de acetato de zinc para el tratamiento de la enfermedad de Wilson (enfermedad rara)

Abstract

La presente Tesis Doctoral está focalizada tanto en Enfermedades Raras como en Sistemas de Liberación Modificada, aspectos ambos que poseen actualmente una importante trascendencia tanto científica como mediática.

Este trabajo se centra en el estudio de la Enfermedad de Wilson, patología que se caracteriza por una alteración en el metabolismo del cobre que origina su acumulación en el hígado y en el sistema nervioso central, cursando múltiples manifestaciones clínicas. El diagnóstico y el consiguiente tratamiento precoz y eficaz son aspectos claves para evitar las importantes secuelas que produce.

En la actualidad existen comercializados diversos fármacos para mejorar los síntomas, pero al ir indicado a pacientes con problemas neurológicos, en numerosas ocasiones caen en el olvido de la toma de sus dosis diarias recomendadas. Por ello, este trabajo de investigación se ha diseñado experimentalmente para minimizar esta posible causa de empeoramiento de la enfermedad, desarrollando sistemas de administración orales para uno de los fármacos más eficaces utilizados para el tratamiento de la enfermedad, que posibiliten una única administración al día permitiendo mejorar tanto el grado de cumplimiento del tratamiento como la calidad de vida del paciente.

El producto farmacéutico propuesto se centra en sistemas matriciales de acetato de zinc, empleado como fármaco, y una combinación de excipientes hidrófilos e inertes en distintas proporciones, seleccionados mediante diseños experimentales para lograr modular los perfiles de liberación del activo según parámetros establecidos. El trabajo comienza con el estudio de las Enfermedades Raras, analizando igualmente los distintos modos de actuación que poseen tanto el Estado Español como la Unión Europea y las distintas asociaciones que existen al respecto.

Posteriormente se centra en la Enfermedad de Wilson, focalizando en su etiología, patogenia, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento.

La investigación de desarrolla para cumplimentar el objetivo marcado de una única dosificación al día de acetato de zinc mediante un sistema matricial de liberación controlada, que posibilite la obtención de un perfil de liberación del fármaco de forma gradual y controlada durante un período de tiempo marcado previamente. Dentro de los sistemas matriciales que existen, se han desarrollado sistemas gastrorresistentes hinchables. Estos productos, al entrar en contacto con los fluidos gástricos del estómago, se hinchan, prolongando la estancia del sistema matricial en el estómago durante un tiempo predeterminado durante el que va liberando el fármaco hacia los primeros tramos del intestino delgado, lugar donde se produce la absorción del activo. Cumplido con este objetivo, el siguiente es que el sistema continúe su degradación y posterior eliminación, evitando así la acumulación en posteriores administraciones.

Para estudiar qué porcentaje de cada tipo de excipiente se debe utilizar para desarrollar las matrices, se hace uso de diseños estadísticos por los que se realizan estimaciones de los umbrales de percolación para cada tipo de excipiente y del fármaco en cuestión, evitando de esta forma posibles cambios en la liberación de fármaco de forma inesperada.

Por último, se presenta un estudio bibliométrico tanto de Enfermedades Raras (Enfermedad de Wilson) como de matrices gastrorresistentes con el objeto de disponer de evidencias documentales que demuestren el interés que poseen estos temas en la actualidad científica, poniendo de manifiesto su gran relevancia en el ámbito de la investigación farmacéutica.

Para el desarrollo de las matrices, se realiza una caracterización previa de los componentes que las forman, así como un estudio de las propiedades granulométricas, reológicas y microscópicas del fármaco y de los excipientes empleados (Acetato de Zinc -fármaco-, Carbopol y Methocel -excipientes hidrófilos-, Ethocel -excipiente inerte-). De este modo se observan las posibles incompatibilidades que puedan existir entre ellos en el momento de formularlos conjuntamente, determinando la notoria compatibilidad entre ellos.

Además se ha llevado a cabo la puesta a punto del método de cuantificación de Zinc por espectroscopia UV (Colorimetría), con lo que puede determinarse de manera simple, sensible y robusta la cantidad de fármaco que liberan las matrices en cada instante.

Los resultados obtenidos se basan principalmente en el estudio de los procesos de liberación de las matrices, tanto en medio acuoso como en medio gástrico (pH 1,2), determinándose el porcentaje de fármaco liberado en el tiempo, el modelo cinético que tienen dichos sistemas y la similitud en cuanto a liberación de fármaco que poseen las matrices cuando se encuentran en ambos medios.

Adicionalmente, se realiza un estudio de hinchamiento y erosión de las matrices elaboradas en medio gástrico (pH 1,2), ya que en dicho medio se van a producir tanto la retención del comprimido como la erosión de los mismos.

Posteriormente se evalúa el aspecto microscópico de las matrices, antes y después de ser liberadas en medio gástrico (pH 1,2).

Por último se establecen los puntos críticos y umbrales de percolación de los excipientes utilizados, a través de los modelos cinéticos estudiados.

Tras el análisis de los resultados obtenidos, se llega a la conclusión global de que es posible el desarrollo de un sistema de liberación controlada de Acetato de Zinc para el tratamiento para la Enfermedad de Wilson, consistente en una única dosis al día, facilitando el cumplimiento del tratamiento a los pacientes afectados y posibilitando una mayor tasa de éxito en el tratamiento terapéutico de esta enfermedad rara.

A través de todos estos estudios se establece la posibilidad de crear una plataforma de conocimiento para el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos capaces de proveer de perfiles de liberación que se ajusten a parámetros que se establezcan previamente, en función de las necesidades que se requieran, de clara repercusión en este tipo de enfermedades.