Estudio de los coactivadores transcripcionales TAZ y YAP1 en el sarcoma de Ewing: Implicación en la progresión tumoral e interacción funcional con la proteína de fusión EWS-FLI1

Abstract

La presente tesis doctoral aborda, por primera vez, el papel funcional de los dos efectores finales de la vía Hippo, TAZ y YAP1, en las capacidades proliferativas e invasivas de la célula tumoral del sarcoma de Ewing (SE), contribuyendo a ampliar el conocimiento del papel de la vía Hippo en esta enfermedad. Además, se propone un posible mecanismo de desregulación de TAZ/YAP1 que implicaría el silenciamiento epigenético de RASSF1 a partir de la hipermetilación observada en dicho locus en las células de SE en comparación con la MSC, posible origen de la enfermedad. La consiguiente expresión de la isoforma RASSF1C, predominante en la célula de SE, podría promover la activación aberrante de TAZ/YAP1 a través de las kinasas SFK, en un proceso independiente de la vía Hippo. Nuestro estudio revela un antagonismo transcripcional entre la actividad de TAZ/YAP1 y la proteína de fusión EWS-FLI1, que, junto con la activación de la vía Wnt, podría contribuir a un estado más invasivo (EWS-FLIbajo) en el reciente modelo de diseminación metastásica propuesto en SE. Dicho antagonismo podría ser explicado, al menos en parte, por la represión de la expresión de TAZ asociado a la presencia de la proteína de fusión en los modelos celulares evaluados. Dada la asociación observada entre la expresión de TAZ/YAP1 en muestras de tumor primario de SE y la progresión de la enfermedad, se hace necesaria una exploración más profunda sobre los mecanismos moleculares que conducen a un comportamiento más agresivo de la célula tumoral de SE en los que TAZ y YAP1 puedan estar implicados.