Papel de S-adenosilhomocisteína hidrolasa en sarcoma

Abstract

Los sarcomas son tumores en partes blandas o huesos procedentes del tejido conectivo. Tiene múltiples subtipos, de ahí la dificultad de su abordaje terapéutico. Este trabajo se centra en la implicación de S-adenosilhomocisteína hidrolasa (SAHH, EC 3.3.1.1, AHCY) en este tipo de tumor. Esta enzima se comporta como un inhibidor competitivo de las reacciones metiltransferasa dependientes de S-adenosil metionina. La metilación del ADN y modificación de las histonas puede provocar el silenciamiento epigenético de los genes supresores de tumores, evento temprano de tumorigénesis. En este estudio analizamos, en primer lugar, los niveles de SAHH en muestras tumorales de sarcoma y observamos que altos niveles de expresión de SAHH conducen a una disminución en la supervivencia. Además, existe una tendencia en la mejora de la supervivencia global cuando los pacientes con elevados niveles de expresión de SAHH son tratados con doxorrubicina como primera línea y, posteriormente, con trabectedina, a diferencia del tratamiento único con doxorrubicina. Asimismo, se comprobó la existencia de una correlación de Pearson positiva entre los niveles de expresión de SAHH y la citotoxicidad a camptotecina en las líneas celulares de sarcoma, donde el aumento en dichos niveles empeoraba la respuesta a este fármaco. Por último, el tratamiento conjunto de topotecán, derivado de camptotecina, y SAHA (Ácido hidroxámico suberoilanilida) provoca el incremento en la susceptibilidad a topotecán, con respecto al tratamiento exclusivo con dicho fármaco. Esto indica que SAHA puede actuar inhibiendo a SAHH dando lugar a la hipometilación del ADN que desencadena en mayor accesibilidad para la acción de topotecán.