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PhD Thesis

dc.contributor.advisorHerrera González, María Doloreses
dc.contributor.advisorMarhuenda Requena, Elisaes
dc.creatorÁlvarez de Sotomayor Paz, Maríaes
dc.date.accessioned2018-08-07T08:21:30Z
dc.date.available2018-08-07T08:21:30Z
dc.date.issued1999-06-29
dc.identifier.citationÁlvarez de Sotomayor Paz, M. (1999). Efecto de Simvastatina sobre la función vascular: Importancia del endotelio. (Tesis Doctoral Inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11441/77876
dc.description.abstractEn las enfermedades cardiovasculares coexisten una serie de factores de riesgo entre los que cabe destacar la elevación de la presión arterial y las disciplinas. Además se ha visto, que la asociación en la misma persona de dos o más factores de riesgo tiene un efecto multiplicativo, más que aditivo sobre el riesgo cardiovascular. En diversos estudios epidemiológicos poblaciones se ha demostrado una relación positiva y significativa entre concentraciones séricas de colesterol y cifras de presión arterial, aunque algunos investigadores consideran esta relación poco relevante desde el punto de vista clínico, hay otros que han sugerido que hipertensión y dislipemia formarían parte de un nuevo síndrome, cuyo origen es poco conocido, pero podía estar determinado por factores genéticos (Williams, 1988). En el estudio Tecumseh (Julius, 1990) con sujetos jóvenes hipertenso, se vio que presentaban de forma significativa concentraciones elevadas de colesterol, triglicéridos e insulina, a la vez que estaba disminuido el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL o high density lipoprotein). En este mismo estudio, se recoge que la relación entre la presión arterial y los distintos factores de riesgo para coronariopatías es lineal, incluso en individuos normotensos, de lo que se deduce la existencia de mecanismos comunes para la regulación de los niveles de presión arterial y las diferentes variables metabólicas. Comprender dichos mecanismos será una condición previa para un tratamiento más racional del proceso hipertensivo. Más recientemente, el estudio Tromso (Bonaa, 1991) ha confirmado estos resultados en más de 15.000 sujetos de ambos sexos y ha demostrado que la relación positiva entre los valores de presión arterial y de colesterol total es continua y que las diferencias entre hipertensos y normotensos son secundarias a un desplazamiento hacia la derecha de la curva de concentración de colesterol total en la población hipertensa en relación a la normotensa. Además, la interrelación entre colesterol y presión arterial es más pronunciada en los jóvenes, singularmente en los varones. La introducción de los inhibidores específicos de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, entre los que se encuentra simvastatina fue un avance sensacional en la terapéutica de la dislipemia, convirtiéndose en el tratamiento primario de pacientes con concentraciones elevadas de lipoproteínas de baja densidad. Este agente también puso de manifiesto su eficacia para disminuir la mortalidad coronaria según datos de 1994 recogidos en el Scandinavian Simvastatin Survival Study (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994) diseñado para evaluar en hipocolesterolémicos el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes con enfermedad coronaria. En los resultados finales se valoró fundamentalmente la mortalidad total, encontrándose una reducción del 42% en el riesgo de muerte cardiaca, además de disminuir el riesgo de nuevos episodios coronarios y la necesidad de cirugía y angioplastia coronaria. En definitiva se trata del primer ensayo clínico en el que se pone en evidencia la reducción de la mortalidad global tras un tratamiento con simvastatina. Las estrategias encaminadas a combatir factores de riesgo cardiovascular, constituyen uno de los objetivos fundamentales en la actualidad. Y la seguridad de que un fármaco puede modificar de forma significativa los valores de colesterol, actuando a su vez sobre disfunciones comunes a hipercolesterolemia y a hipertensión, es una aportación muy interesante, que puede abrir nuevas perspectivas en el control de los factores de riesgo en la enfermedad cardiovascular. CONCLUSIONES: 1. Simvastatina, fármaco hipocolesterolémico, fue capaz de relajar los anillos de aorta aislada de rata por un mecanismo endotelio-dependiente posiblemente debido a un incremento de la actividad de la NO sintasa. Su actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa parece ser responsable del inicio del efecto vasodilatador, al disminuir la concentración de metabolitos intermediarios de naturaleza isoprenoide. 2. En la acción vasodilatadora de simvastatina, existen otros factores implicados como son los derivados dela vía de la ciclooxigensa, el factor hiperpolarizante dependiente de endotelio, radicales libres con un mayor protagonismo del anión superóxido y la activación del avía de la tirosina kinasa. 3. La arteria mesentérica de rata, vaso que presenta distintas características a los de conductancia, se muestra más sensible a simvastatina, ya que se precisan dosis menores para conseguir el mismo efecto relajante presentando un comportamiento similar al observado en la aorta. La diferencia más significativa está en una acción más evidente sobre los factores contractores de la vía de la ciclooxigenasa. 4. Trabajando con célula endoteliales de aorta bovina, comprobamos que simvastatina induce un incremento de la concentración citosólica de calcio, capaz de provocar una activación de la NO sintas endotelial y de la fosfolipasa A2. Simvastatina libera calcio de los depósitos intracelulares por mecanismos en los que estarían implicados tanto la Ca2+-ATPasa, como la liberación de calcio inducida por calcio, así como una entrada del catión del medio extracelular. Los resultados nos confirman la implicación de la HMG-CoA reductasa, así como el papel de las proteínas Rho en la regulación establecida sobre la concentración de calcio citosólico. 5. La administración de simvastatina en tratamiento crónico a ratas hipertensas, mejoró la función endotelial por estimulación de la NO sintasa, más que por un mecanismo de inhibición de los factores contractores derivados de la ciclooxigenasa. Simvastatina también produce una normalización de la actividad de la bomba Na+/K+, pudiendo atribuir dicho efecto a la regulación de los procesos homeostáticos del calcio en la célula.es
dc.formatapplication/pdfes
dc.language.isospaes
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectFarmacodinamiaes
dc.subjectCiencias médicases
dc.subjectFarmacologíaes
dc.subjectEvaluación de fármacoses
dc.subjectAcción de los fármacoses
dc.titleEfecto de Simvastatina sobre la función vascular: Importancia del endotelioes
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesises
dcterms.identifierhttps://ror.org/03yxnpp24
dc.type.versioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersiones
dc.rights.accessRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesses
dc.contributor.affiliationUniversidad de Sevilla. Departamento de Farmacologíaes
idus.format.extent182 p.es
dc.identifier.sisius6019906es

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