La metopirona como prueba de liberación de hormona de crecimiento

Abstract

Cuando hace dos años ingresamos en la Escuela Profesional de Endocrinología dirigida por el Profesor Aznar Reig, comenzamos a interesarnos sobre las interrelaciones de la Hormona de Crecimiento y algunos aspectos del metabolismo hidrocarbonado, trabajos que en aquella época estaban comenzando a desarrollarse, pero pronto, nos sentimos atraída por el interés que ofrecía la citada Hormona, en el diagnostico de aquellos cuadros de insuficiencia hipotálamo-hipofisarias, tanto de origen congénito como adquirido, y por las razones señaladas en los apartados anteriores, tuvimos que plantearnos la necesidad de utilizar pruebas de liberación de HGH. El examen cuidados de los resultados obtenidos por distintos autores, con las diferentes pruebas existentes en función de los parámetros generales de garantía ya señalados, nos hizo elegir la prueba de hipoglucemia insulínica en su realización “standard”. Comenzamos a realizar dicha prueba, en algunos compañeros voluntarios del servicio, y en algunos casos, en que la glucemia no descendió por debajo de 50 mg%, no obtuvimos resultados apreciables, por el contrario cuando los niveles de glucosa sanguínea descendieron por debajo de dichas cifras, si obtuvimos liberación muy evidente, pero los efectos secundarios también fueron muy ostensibles. Desde el punto de vista clínico, apareció sudoración profusa, sensación intensa de hambre, molestias epigástricas, calambres musculares, e incluso discreto temblor distal. Simultáneamente a la glucemia y HGH, en aquellos primeros test, determinamos Cortisol plasmáticos, pudiéndose apreciar la intensidad de respuesta de HGH, Cortisol y Glucosa. Tanto en los datos clínicos, representativos de neurologicopenia, como los bioquímicos, nos hicieron pensar en la situación en que podrían encontrarse, los posibles sujetos portadores de una insuficiencia hipótalamo-hipofisiaria, ante un estímulo tan intenso, a pesar de disminuir en ellos la dosis de insulina, y por ello decidimos utilizar otra prueba como era, la infusión de Arginina. Pero la necesidad de utilizar infusiones intravenosas durante media hora, y la no siempre eficaz respuesta de HGH obtenida por otros autores en sujetos normales, nos tenían algo desalentados. Fue precisamente por aquellos días, cuando llegó a nosotros un trabajo KUNITA, de la Universidad de Saporo (Japón), en el que dicho autor, mostraba los resultados positivos, utilizando como estímulo Metopirona, en la que a liberación de HGH se refiere. El había estudiado solo cinco sujetos normales, pero en todos había obtenido resultados muy apreciables. El test de Metopirona, había sido utilizado en la cátedra del Profesor Aznar Reig, durante algunos años, peo como prueba de liberación de ACTH, ya que la Metopirona, S U -4885 CIBA, produce un bloqueo de la esteroidogenesis suprarrenal, a nivel de la 11-β-Hidrosilasa, que interrumpe la síntesis de cortisol, disminuyendo dicha hormona en plasma, disminución que estimula los centros hipotalamios productores del factor liberador de ACTH, que a su vez induce una liberación de esta que actúa sobre la corteza suprarrenal. Dicha prueba, no había producido, más que ligeros mareos, como efectos secundarios al ser administrada, y su realización era muy cómoda, ya que la sustancia base, podía administrarse en capsulas utilizando vía oral. El interés del hallazgo de Kunita, era indudable, pero no obstante, quedaba aún mucho camino por recorrer, antes de poder establecer dicho hallazgo como prueba de liberación de HGH. Por ello nos propusimos. 1. Comprobar en primer lugar, dichos resultados ampliando el número de sujetos normales estudiados. 2. Observar la dinámica de la prueba, en sujetos patológicos, portadores de distintos síndromes endocrinológicos. 3. Establecer si existía un factor sexo que determinara la cuantía de la respuesta. 4. Estudiar si la edad del sujeto influía en los resultados obtenidos (liberación de HGH). 5. Si la estimulación de ACTH jugaba algún papel sobre la liberación de HGH o era solo simultánea. 6. Si aparecía algún indicio, en los sujetos estudiados, sobre el tipo de estímulo, que pudiera dar lugar a la liberación de HGH, fundamentalmente ligado a los Hidratos de Carbono, ya que los sujetos estudiados por KUNITA; había aparecido un aumento de los niveles de glucemia en tres de ellos. 7. La posible repercusión de la HGH liberada sobre dicha hiperglucemia. 8. El papel de los órganos y tejidos periféricos ante las modificaciones de los niveles glucémicos, si estos llegaran a demostrarse. Para conseguir todo ello era necesario en primer lugar disponer de una serie de técnicas que nos permitiesen obtener los parámetros necesarios a lo largo de la prueba: HGH plasmática, 11-Deoxicortisolplasmático, Insulinemía, y para el último de los puntos que obligadamente tendría que desarrollarse dentro del campo de la investigación animal, observar la captación de glucosa y el desprendimiento de CO2 en función de la glucosa captada, en tejidos tales como: Adiposo, muscular, y en órganos como riñón e Hígado ante la presencia de Metopirona en el medio de incubación, para compararla con la obtenida en controles sin metopirona. CONCLUSIONES: 1. La ingestión de Metopirona (1,5 gr.), produjo una evidente liberación de HGH, en los veintiún sujetos normales estudiados. 2. Los efectos secundarios a la administración de la droga fueron escasos: somnolencia, en algunos casos sudoración, y discretas molestias gástricas que desaparecieron en corto espacio de tiempo. 3. El tiempo necesario para la obtención de la respuesta máxima de la hormona tras la toma del fármaco osciló en los diferentes sujetos entre 30 y 120 minutos. 4. El incremento máximo individual de la hormona de crecimiento sobre los valores basales obtenidos a lo largo de la prueba presentó un rango de 27 ng/ml a 6 ng/ml. 5. El límite inferior del incremento máximo obtenido en los sujetos normales estudiados, fue marcadamente superior al límite superior encontrado en los pacientes portadores de una afección endocrinológica que comprometía la liberación de HGH sometidos a la citada prueba: - Síndrome de Sheehan: 2 ng/ml. - Enanismo por déficit aislado de HGH: 4,5 ng/ml. siendo indiferenciable la respuesta en un síndrome de Addisson (22 ng/ml), en cuya patogenia no existe compromiso Hipotálamo-hipófisis. 6. La prueba de Metopirona permite diferenciar el grado de afectación del sistema Hipotálamo-Hipófisis como puede apreciarse en la escasa pero variable respuesta encontrada en los mencionados síndromes endocrinológicos estudiados: Paciente 1º % Respuesta nula Síndrome de Sheehan: Paciente 2º % Respuesta nula Paciente 3º % 2,5 ng/ml.

Paciente 1º % Respuesta nula Déficit Aislado de H.G.H. Paciente 2º % Respuesta nula Paciente 3º % 4,5 ng/ml.

7. Que el incremento de los niveles plasmáticos de HGH es debido, a la ingestión de Metopirona, lo demuestra el que la ingestión de Placebo produjo una respuesta máxima de 1 ng/ml en solo uno de los sujetos normales estudiados siendo ésta nula en los dos restantes. 8. El factor sexo, no se mostró discriminativo en el grado de respuesta a la prueba de Metopirona como lo expresa la falta de significatividad entre las diferencias de los valores encontrados en las once hembras y los diez varones estudiados. 9. Algo similar sucedió con respecto al facto edad, ya que la correlación entre esta y el incremento de HG obtenido en cada uno de los sujetos, mostró una correlación de r = -0,20, coeficiente que no resultó estadísticamente significativo. Si bien en mayor grado de respuesta se obtuvo en el grupo de 20 a 30 años, también en esas edades aparecieron incrementos en los límites inferiores de la normalidad. 10. Aunque la administración de Metopirona produce una liberación de ACTH y HGH, el mecanismo de liberación de ambas hormonas es diferente, ya que cuando se produjo una intensa frenación de la primera, administrando Dexametasona y dosificando en plasma 11-Deoxiesteroides, la respuesta de HGH fue indiferenciable de aquella obtenida cuando se realizó la prueba de Metopirona sin inhibir la liberación de ACTH. 11. Coincidente con la elevación de os niveles de HGH plasmáticos se produjo a lo largo de la prueba de Metopirona, en los sujetos normales estudiados, un aumento de las cifras glucémicas, aumento que resultó estadísticamente significativo (P < 0,01) sobre los valores basales a los 60 minutos. 12. Análogamente y con idéntica significatividad aumentaron los niveles de Insulinemia. 13. La Hormona de Crecimiento liberada, no influye en la producción de dichas elevaciones glucemicas, como se desprende de los valores de glucosa plasmática, obtenidos en los tres casos estudiados de Enanismo con déficit de HGH, y en los cuales se produjo similar elevación glucémica, estadísticamente significativa, a pesar de no existir aumento de HGH plasmático. 14. La falta de frenación de la liberación de Hormona de Crecimiento por la elevación coincidente de los niveles glucémicos, nos hizo pensar, en la posibilidad de la existencia de una glucopenia intracelular producida por la Metopirona; circunstancia importante de concretar pues, si existía, podía ser causa posible de accidentes, o de ciertos riesgo en la ejecución de la citada prueba. El estudio “in vitro” de la captación de glucosa y oxidación de ella a CO2 en tejidos epididimario, tejido muscular diafragmático y órganos, Hígado y Riñón de ratas (eligiéndose dicho animal, ya que también en él, se había observado hiperglucemia tras la ingestión de Metopirona), ha demostrado que la entrada de Glucosa y su oxidación, no disminuía en los mencionados tejidos, en presencia de distintas concentraciones de la droga. Así pues, y salvando las diferencias existentes entre tejido humano y animal y condiciones experimentales “in vitro” y el fisiologismo del hombre sano, no parece que el mecanismo de liberación de HGH en la prueba de Metopirona esté ligado a la producción de una hipoglucemia intracelular siendo pues la elevación de la glucemia y la liberación de HG coincidentes pero no condicionantes. 15. Proponemos la administración de metopirona, como nueva prueba de liberación-reserva de HGH de la hipófisis.