Influencia de marcadores genéticos del hospedador en la historia natural de la infección por el virus de la Hepatitis C

Abstract

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) constituye un serio problema de salud pública debido a su elevada prevalencia, ya que afecta a más de 180 millones de personas en el mundo. Tras la infección aguda, alrededor de un 25% de los pacientes eliminan el virus espontáneamente, proceso denominado aclaramiento viral espontáneo (AVE), pero en el resto de los pacientes la viremia persiste cronificándose la infección. Posteriormente, los pacientes evolucionan de manera muy diferente y presentan respuestas diversas al mismo tratamiento aún en el caso de condiciones homogéneas de infección. Por tanto, deben existir factores genéticos del hospedador que condicionen estas diferentes respuestas. Uno de los objetivos de numerosos grupos de investigación es determinar qué genes del hospedador pueden estar implicados en la historia natural de la infección por el VHC así como de replicar en distintas poblaciones los marcadores genéticos ya identificados para poder validarlos, y así podamos predecir el curso clínico de la infección y optimizar el uso de los diversos agentes terapéuticos disponibles. El objetivo principal de este trabajo ha sido replicar en nuestra población la asociación descrita entre el aclaramiento viral espontáneo o la respuesta al tratamiento en la infección por el virus de hepatitis C y los genes IL28B, HAVCR1, TANK, TNFSF18 e IL18BP. Así, el diseño experimental utilizado consistió en un estudio caso-control analizando varios polimorfismos en estos genes candidatos. El primer gen seleccionado, la interleuquina 28B (IL28B), se incluyó en este estudio tras publicarse en tres GWAS una asociación entre el locus IL28B y la respuesta a la terapia combinada con IFN-¿ y ribavirina (RBV) en pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 (G1) (Ge et al, 2009; Suppiah et al, 2009; Tanaka et al, 2009). Poco después de la identificación de IL28B, los otros 4 genes incluidos en este trabajo, fueron identificados, de entre 112 genes seleccionados por su función inmunológica, por su asociación con la resolución espontánea del VHC en un estudio con pacientes americanos de origen europeo o africano (Mosbruger et al, 2010). Para estudiar la influencia o relación de estos 5 genes con la infección por el VHC, se utilizó una cohorte de pacientes españoles monoinfectados con el VHC, de los que teníamos datos de respuesta al tratamiento y del grado de fibrosis, y otra de pacientes que aclararon el VHC de manera espontánea. Debido a la relación entre la respuesta al tratamiento y el genotipo viral que causa la infección, tuvimos en cuenta en nuestros análisis el genotipo viral de los pacientes, e incluimos una tercera cohorte de coinfectados con VIH (VHC/VIH) que aportaba un mayor número de pacientes infectados por genotipo viral no 1 (No-G1) para confirmar determinadas asociaciones encontradas. En nuestro estudio en población española se confirmó que el genotipo rs12979860CC estaba asociado con una mejor respuesta al tratamiento, tanto en la cohorte de pacientes monoinfectados (60,2% vs. 39,8%) como en la cohorte de coinfectados (66,2% vs. 33,8%). Los pacientes con genotipo rs12979860CC respondían mejor al tratamiento independientemente de que el tratamiento recibido hubiese sido monoterapia (60,3% vs. 39,7%) o terapia combinada (60% vs. 40%). Por otra parte, los pacientes con genotipo rs12979860CC eran mayoritariamente infectados por No-G1 en comparación con G1 (66,7% vs 39,1%). Nuestros resultados demostraron también que el genotipo rs12979860CC era mucho más frecuente en los individuos con aclaramiento viral espontáneo que en los individuos VHC crónicos (72,5% vs 45,6%). Con respecto al gen HAVCR1, demostramos que había una relación entre este gen y el genotipo viral. Entre los 4 haplotipos (A-D) descritos en este gen, los pacientes con haplotipo C tenían la mayor tasa de infección por virus G1 (75,82%), por el contrario los individuos con haplotipo D tenían la menor tasa de infección por virus G1 (57,72%), mientras que los individuos con haplotipo A o B tenían valores intermedios (66%). Con respecto al gen TANK, se encontró asociación con el grado de fibrosis en las dos cohortes de pacientes estudiadas, monoinfectados y coinfectados, mientras que los genes TNFSF18 e IL18BP no se asociaron con ninguna de las variables estudiadas. En conclusión, nuestros resultados confirman que factores genéticos del hospedador influyen en el curso natural de la infección, y tendrían implicaciones en el manejo terapéutico de los pacientes.