Bases genéticas de la enfermedad de Behçet. Estudio multicéntrico en población española

Abstract

La enfermedad de Behçet (BD) es una vasculitis sistémica de curso crónico y recidivante cuyos síntomas principales son las aftas orales, ulceras genitales y lesiones oculares. Es una enfermedad de base inmunológica clasificada como de patrón mixto porque en su origen se encuentran implicados elementos tanto del sistema inmune innato (enfermedad autoinflamatoria) como adaptativo (enfermedad autoinmune). Se trata de una enfermedad compleja que se desencadena en individuos genéticamente susceptibles mediante el concurso de determinados factores medioambientales. Dentro de los factores genéticos que influyen en la predisposición a desarrollar esta enfermedad, el más conocido y fuertemente asociado en diferentes poblaciones es una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano (HLA) de clase I, concretamente HLA-B51. Por esta razón, la región HLA ha sido ampliamente analizada mediante estudios caso-control aunque no está claro si otras moléculas de clase I pudieran tener asociación independiente con la enfermedad. Pero además, la región HLA explica sólo el 20-30% de la carga genética de la enfermedad por lo que la búsqueda de genes implicados en la predisposición y evolución de esta patología es objeto de investigación. El abordaje de este tipo de estudios se puede hacer con o sin hipótesis a priori; en cualquier caso, el desarrollo de la tecnología ha permitido el avance en sistemas de genotipado masivo y la identificación de nuevas variantes genéticas implicadas en diversas patologías. Si bien, los estudios de replicación son imprescindibles para validar las asociaciones en diferentes poblaciones. El objetivo general de nuestro trabajo ha sido profundizar en el conocimiento de las bases genéticas de la enfermedad de Behçet y los objetivos específicos que nos hemos planteado son: 1) determinar el papel de diferentes moléculas HLA de clase I en la predisposición a padecer la enfermedad y 2) establecer si determinados genes situados fuera de la región HLA, previamente relacionados con la enfermedad, se asocian con esta patología en nuestra población. En cuanto al diseño experimental se trata de un estudio multicéntrico de casos y controles en el que se incluyeron 315 pacientes diagnosticados de BD según los criterios del Grupo Internacional de la enfermedad de Behçet de 1990 y 377 controles sanos. El tipaje de los loci HLA-A*, B* y C* se realizó utilizando técnicas de ¿polimerase chain reaction¿ (PCR) y ¿specific sequence oligonucleotide probe¿ (SSOP) y el genotipado del resto de los genes mediante el estudio de ¿single nucleotide polymorphism¿ (SNP) con PCR a tiempo real y sondas TaqMan®. En cuanto a los resultados, además de B*51, diferentes grupos alélicos HLA-B se encontraron relacionados con la enfermedad: B*57 como factor de riesgo y B*35 como factor de protección. La región HLA-A muestra asociación independiente con la predisposición a padecer la enfermedad. En este sentido, el grupo alélico HLA-A*03 se comportaría como factor de protección en nuestra población. Finalmente, la región HLA-C no se encuentra asociada independientemente con la enfermedad ya que la asociación detectada es consecuencia del desequilibrio de ligamiento entre esta región y la región HLA-B. Con respecto a los genes no-HLA incluidos en el estudio, IL23R, IL10 y ERAP1 se encuentran asociados con la enfermedad en nuestra población, mientras que descartamos que otros genes, concretamente: CPVL, TRD3, UBASH3B, TRD7 y LOC100129342 jueguen un papel importante en la predisposición a padecer esta enfermedad. Diferentes genes que codifican moléculas relacionadas con la inmunidad adaptativa, así como con la inmunidad innata, pueden contribuir a la predisposición a padecer la enfermedad de Behçet. El estudio de los genes involucrados en el desarrollo de esta patología puede contribuir a mejorar el conocimiento de la etiopatogénesis de la enfermedad y por tanto, ayudar al diagnóstico de la misma, así como a la predicción del curso clínico de la enfermedad y al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas.