Contribución al conocimiento morfológico y patogénico de la nefropatía por analgésicos

Abstract

Son numerosos los casos clínicos de nefropatía por analgésicos publicados hasta la fecha, y abundantes los trabajos experimentales que han tratado de investigar el papel que, en el desarrollo de la lesión renal, pueden jugar cada uno de los analgésicos aisladamente, sus combinaciones, sus metabolitos, las sustancias contaminantes que proceden de sus síntesis química, o incluso los productos acompañantes que aparecen de forma habitual en las mezclas de analgésicos. La aspirina parece haberse mostrado nefrotóxica clínicamente en algunas ocasiones; si bien en los casos en que se emplea a dosis terapeútica no ha producido daño renal serio. Experimentalmente, su capacidad nefrotóxica es similar a la de la mezcla, aspirina, fenacetina, cafeína, en algunos trabajos; mientras que en otros, las lesiones que ha provocado han sido poco relevantes o nulas. La fenacetina se ha considerado nefrotóxica en la clínica, si bien se administra de modo habitual en unión de otros analgésicos. Experimentalmente puede producir daño renal, aunque generalmente este efecto es difícil de conseguir aún empleándola a dosis elevadas. Incluso parece precisar de la asociación de la infección para provocar nefritis intersticiales; pero, por otro lado, no se ha observado que agrave los efectos de una pielonefritis ascendente experimental. Tras la administración de mezclas de analgésicos, se ha podido comprobar su toxicidad renal tanto clínica como experimentalmente. No obstante, conviene señalar que estas asociaciones suelen llevar, además de la aspirina y de la fenacetina, cantidades apreciables de cafeína, fenazona y amidopirina. La cafeína, en ciertos trabajos experimentales, ha sido considerada como protector renal a reducir los efectos de la aspirina por la diuresis que provoca. Pero en muchas circunstancias clínicas y experimentales ha mostrado evidencias de nefrotoxicidad. Los contaminantes de la fenacetina, en el terreno experimental, no han llegado a provocar lesiones renales, aunque si han sido invocados como una de las causas de la diferente incidencia estadística de la nefropatía por analgésicos encontradas en diversos países, en los que se utilizan diferentes productos base para su síntesis. El paracetamol, metabolito de la fenacetina, ha sido nefrotóxico en el animal experimental en ciertas ocasiones, pero en otras no. En general, los metabolitos de la fenacetina parecen ser más tóxicos que los de la aspirina. De todo este acumulo de hechos clínicos y experimentales, tan complejo y frecuentemente contradictorio, solo puede obtenerse una conclusión: que no se conoce con precisión el papel jugado por cada uno de los productos más arriba mencionados, en la génesis del daño renal. Esto, sin duda, ha alimentado el escepticismo de ciertos autores que niegan la existencia incluso de la nefropatía por analgésicos. Evidentemente, y como este grupo de disidentes afirma, en muchos trabajos clínicos solamente se recogen pruebas circunstanciales sobre la relación existente entre el abuso de analgésicos y el diagnóstico clínico e incluso histológico de afectación renal. Por otro lado, el efecto provocado por la infección, que frecuentemente aparece en relación con el consumo de analgésicos, debe de ser adecuadamente analizado y distinguido del que pudieran tener los propios analgésicos. Otra cuestión que ha sido objeto de discusión, es la referente a la morfología de la nefropatía por analgésicos que, en opinión de muchos, carece de una diferenciación neta respecto a la pielonefritis crónica o a la nefritis crónica intersticial, que le confiera caracteres propios de especificidad. Sea cual fuere el agente o agentes etiológicos responsables de la nefropatía, se desconoce con precisión el mecanismo a través del cual actúan, y el exacto lugar anatómico de su acción. Con la finalidad de investigar estas cuestiones, se han propuesto diversos modelos experimentales que provocan lesiones comparables a las observadas en sujetos que abusan de analgésicos: 1) Administración de productos tóxicos tales como la vinilamina, tetrahidroquinoleina, hidrobromuro de bromoetilamina, y mono-n-metilanilina. 2) Inyección de suero humano. 3) Inoculación de bacterias. 4) Inoculación de toxinas bacterianas. 5) Dieta exenta en grasa. 6) Ligadura ureteral, con o sin infección urinaria. 7) Obstrucción de la vena renal. Un análisis cuidadoso de los resultados obtenidos con los mismos, permite advertir una serie de hallazgos patológicos, que se repiten con relativa frecuencia, y que podrían ser de gran utilidad para la compresión de la patogénesis de la lesión. Las hipótesis vasculares isquémicas, que tratan de explicar la patogenia de la alteración renal, gozan de gran predilección entre los autores, quienes atribuyen el trastorno de la perfusión a trombosis de diversas localizaciones, fibrosis y disminución del número de vasos rectos, compresión vascular por reacciones inflamatorias o incremento de la presión intrapélvica, vasoconstricción, etc. Los efectos tóxicos directos sobre diferentes componentes, de la médula renal, actuando aisladamente sobre alguno de ellos o en su totalidad, también han sido frecuentemente invocados como mecanismo patogénico del daño renal. No ha faltado quien sugiriese la posible existencia de un proceso con sustrato inmunológico; o quién juzgase de consideración el papel jugado por la infección, o por el estado de hidratación mediatizado por condiciones climáticas, estacionales, fisiológicas, etc; e incluso quien llamase la atención sobre la posible existencia de cierta susceptibilidad individual para la lesión renal. Por último, también se ha considerado la posible actuación conjunta de múltiples factores de los más arriba mencionados. En nuestro intento de contribuir al esclarecimiento de estas cuestiones, pretendemos provocar lesiones renales mediante la administración a ratas de analgésicos, aisladamente o combinados entre sí, comparando las lesiones obtenidas en estos grupos con las de otros en los que se han empleado además otros elementos lesionantes renales, aplicados según determinadas pautas: producto tóxico (bromoetilamina), acción mecánica y subsiguiente infección urinaria por estasis (ligadura ureteral), etc. De esta manera podremos, de un lado, investigar las peculiaridades del cuadro histológico de la nefropatía por analgésicos y de otro, contrastarlo con el de aquellos grupos en los que los factores tóxicos químicos, mecánicos e infecciosos, han sido particularmente relevantes en el desarrollo de la lesión renal; tratando de comprobar por último el papel que cada uno de ellos pudiera jugar en la patogénesis de la lesión papilar. CONCLUSIONES: 1. Morfológicamente, considerando la distribución de la necrosis papilar, podemos clasificar a esta del siguiente modo: difusa, que afecta a una considerable extensión papilar; y focal, única o múltiple, en la que aparecen áreas alternantes de parénquima sano y necrosado. 2. Según el carácter de la necrosis la necrosis papilar puede ser inflamatoria o fibrosa. 3. Atendiendo al aspecto citológico de la lesión, podemos distinguir a su vez dos formas de necrosis papilar: coagulativa y citolítica. 4. La necrosis papilar, en su forma citolítica, es específica de los riñones sometidos a ligadura ureteral, si bien no es la forma exclusiva que puede advertirse en la papila en tales circunstancias. 5. La aspirina, por si sola, no es capaz de producir necrosis papilares en el presente experimento. 6. La fenacetina, por si sola, no es capaz de producir necrosis papilares en el presente experimento. 7. Los analgésicos, en particular la aspirina y la fenacetina, administrados aisladamente son capaces de provocar por efecto tóxico directo, cambios degenerativos en el epitelio tubular y en el intersticio, pero estas lesiones no llegan a alcanzar la categoría de una auténtica necrosis papilar. 8. El microscopio electrónico, no obstante no muestra lesiones específicas que caractericen a la necrosis papilar, permite advertir lesiones vasculares que ayudan a interpretar la patogénesis de la lesión. 9. La asociación, a dosis global equivalente, de la aspirina y la fenacetina, permite obtener necrosis papilares; si bien la aparición de dichas lesiones no constituye un hecho constante. Las alteraciones vasculares que provocan consisten en tumefacción de los vasos rectos y trombos plaquetarios. 10. La incidencia de la necrosis papilar, tras la administración conjunta de aspirina y fenacetina, no puede ser interpretada a la luz de las experiencias realizadas por otros autores y por nosotros mismos. Tan solo la especulación ofrece soluciones al respecto. 11. La administración de bromoetilamina produce una elevada incidencia de necrosis papilar, apenas modificada por la adición de los analgésicos. Este producto muestra una gran toxicidad vascular, llegando a provocar trombosis mixta en los vasos rectos. 12. La ligadura ureteral unilateral provoca una gran incidencia de necrosis papilar, que no es modificada de modo apreciable por su combinación con analgésicos o bromoetilamina. Las alteraciones vasculares encontradas en asociación a esta ligadura ureteral, han radicado en todos los casos a nivel de la vena renal. 13. Las lesiones vasculares han sido uno de los hallazgos más relevantes y constantes tanto en los animales que tomaron analgésicos, como en los que recibieron bromoetilamina o fueron sometidos a ligadura ureteral. 14. El factor vascular, si bien puede que no sea el único que intervenga en la patogénesis de la necrosis papilar, desempeña un papel preponderante en el desarrollo de la misma, ya que su presencia guarda estrecha relación con la incidencia, intensidad y extensión de las lesiones.