Cáncer colorrectal: Radioterapia preoperatoria versus cirugía. Implicaciones pronosticas y terapéuticas

Abstract

Durante la pasada década quedó claro que la incidencia de los cánceres de colon y recto se ha ido desviando desde el predominio del cáncer de recto a un predominio del cáncer de colon. La causa de este cambio de incidencia es desconocida. Alrededor del 70% de los casos y el 80% de los fallecimientos por cánceres del intestino grueso son debidos al cáncer de colon; el resto se localiza en el recto. No ha habido cambios destacados en la incidencia o mortalidad del cáncer de recto en los últimos 50 años. La mortalidad ajustada por edad para el carcinoma colorrectal ha permanecido estacionaría desde 1950. Los datos concurrentes a los 5 años para el carcinoma de recto son del 50%. En la actualidad, las enfermedades malignas colorrectales constituyen el 12% de muerte de cáncer y presenta el segundo tumor visceral más común tanto para hombres como para mujeres. Los carcinomas de recto son tumores susceptibles de tratamiento quirúrgico primario con fines curativos. Pese a la elevada tasa de resecabilidad y a los grandes avances en el tratamiento, la mitad de todos los pacientes con este carcinoma tienen un alto riesgo de presentar una recidiva y fallecer, por lo que el tratamiento adyudante es necesario en esta enfermedad. Hace unas tres décadas fue introducida la radioterapia como tratamiento adyudante a la cirugía en los adenocarcinomas de recto y muchos estudios randomizados se han realizado para intentar probar que la radioterapia pre o postoperatoria aumentan el control local y que la radioterapia postoperatoria más la quimioterapia puede aumentar también la supervivencia. El carcinoma de colon tiende a recidivar en la cavidad peritoneal y a tener metástasis a distancia mientras que en el carcinoma de recto aparecen un mayor número de recidivas pélvicas. Es importante poder impedir la aparición de recidivas locales de este tumor ya son difíciles de tratar y empeoran la calidad de vida de los pacientes con síntomas como dolor o rectorragias. Otro punto importante de la radioterapia como tratamiento coadyudante es el aumento de la supervivencia. Muchos estudios indican que la supervivencia puede disminuir dependiendo del estadio, grado de penetración del tumor en la pared intestinal y con la presencia de ganglios linfáticos metastásicos. Otros factores pronósticos que influyen en la supervivencia serían el tipo de tumor, grado, márgenes de resección y números de ganglios afectados. Otros estudios sugieren que pacientes con resección abdominoperineal tienen una supervivencia menor en comparación con aquellos a los cuales se les realiza una resección anterior. La primera publicación sobre el uso de radioterapia preoperatoria en el cáncer rectal fue realizada a principios de siglo por Symonds, quien comunicó la utilización de la radioterapia en un paciente afectado de un tumor rectal de localización baja, con un aparente éxito de la cirugía tres meses después. El primer trabajo retrospectivo comparó un grupo de pacientes, en su mayoría en estadios avanzados, tratados de forma preoperatoria a la dosis de 20 Gy administrados en 5 fracciones, a un grupo control tratado con cirugía. La supervivencia global a 5 y 10 años fue mejor para el grupo radioquirúrgico (43 y 27% frente a 23 y 10%). Este trabajo fue la base para el primer estudio aleatorio, realizado en el mismo centro y cuyos resultados desfavorables representaron el mayor contratiempo para el desarrollo de la radioterapia preoperatoria. Estadísticamente desafortunado ya que incluyó gran número de pacientes no aleatorizados y radiobiológicamente no homogéneo ya que las dosis y el fraccionamiento fueron muy variados. Posteriormente, otros estudios aleatorizados han aportado datos discordantes; aunque existe un aumento del control local en aquellos grupos que han recibido radioterapia preoperatoria con dosis moderadas, el efecto sobre la supervivencia parece más dudoso. El análisis de los resultados de las series se hace especialmente difícil ya que la dosis de irradiación, el fraccionamiento, el volumen diana y el intervalo de tiempo hasta la cirugía son muy variables. En todos estos trabajos randomizados hay varias faltas. Primero, no usan la dosis terapéutica adecuada (>4.500 cGy). Segundo, el intervalo entre el tratamiento radioterápico y la cirugía no es el adecuado ya que se ha visto que tanto microscópicamente como macroscópicamente el tumor ha disminuido y el tejido sano ha reparado el daño causado por la radioterapia a las 4 semanas de la irradiación. Tercero, las técnicas utilizadas no son las más adecuadas ya que aumenta la incidencia de complicaciones. En el Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla hemos tratado una serie de pacientes desde 1990 con radioterapia preoperatoria con una dosis de 44 Gy seguida de cirugía a las 3-4 semanas, por lo que se pensó, que dada las escasas referencias bibliográficas existentes con está misma pauta de tratamiento, sería interesante comparar los resultados obtenidos con el tratamiento quirúrgico. Para la valoración de los resultados se han aplicado el programa estadístico BMDP versión 7.0 (BioMedical Computer Programs). Los programas que se ha utilizado son: 1D (análisis descriptivo), 2D (análisis descriptivo), 3D (t de Student), 4F (test chi-cuadrado para tablas de contingencia), 1L (método de Kaplan-Meirer para estimar función de supervivencia y test de Mantel-Cox para contrastar igualdad de funciones de supervivencia) y 2L (regresión de Cox). A los 71 meses, la supervivencia global es del 50,28% y la SLE es del 64,03% de todas las pacientes. Al comparar la SG en ambos grupos, no se encuentran diferencias significativas, pero si al comparar la SLE en el grupo de radioterapia preoperatoria es del 52,34% a los 66 meses y en el grupo de cirugía es del 33,65% a los 71 meses, con una diferencia estadísticamente significativa, p = 0,0003. Un 34,58% de los pacientes sufren recurrencias locales, distribuidas en el 8,69% en el grupo de la radioterapia preoperatoria y en el 91,3% en el grupo de cirugía, con una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos, p = 0,0000. La comparación de la supervivencia libre de recurrencia local entre ambos grupos resultó ser estadísticamente significativa, p = 0,0000, en el grupo de radioterapia es del 81,56% a los 66 meses y en el grupo de cirugía es del 37,51% a los 71 meses. Enfermedad metastásica a distancia tiene lugar en el 22,56% siendo mayor en el grupo de radioterapia preoperatoria, 18 versus 12, sin existir diferencias estadísticamente significativas. En relación con la edad hemos de destacar que los pacientes con edades entre los 40 y 70 años tienen una supervivencia global más larga, 60,59% a los 71 meses, en comparación con los mayores de 70 años con una SG del 22,72% a los 61 meses y a los menores de 40 años con una SG del 50% a los 52 meses, con una p = 0,005. En el grupo de cirugía también se encuentran diferencias estadísticamente significativas, con una p = 0,0002, la SG es del 25% a los 46 meses en los pacientes menores de 40 años, del 58,60% a los 71 meses en los pacientes entre 40 y 70 años y del 22,72% a los 61 meses en los mayores de 70 años. En el sexo los varones tienen una supervivencia mayor que las mujeres, con una SLE del 56,91% a los 71 meses en los varones y del 31,32% en las mujeres, con una p = 0,05. La supervivencia libre de recurrencia local que tiene significación estadística, p = 0,0097, es del 67,90% a los 71 meses en los varones y del 37,09% en las mujeres a los 69 meses. La aparición de rectorragias como primer síntoma tiene una mejor supervivencia. La SG es del 55,59% a los 71 meses cuando aparecen rectorragias como primer síntoma, y del 28,88% a los 61 meses cuando no aparecen, con una p = 0,05. La SLE con significación estadística, p = 0,023, es del 49,05% a los 71 meses versus un 26,83% a los 61 meses. La supervivencia libre de recurrencia local que también tiene diferencia estadísticamente significativa, p = 0,010, es del 57,82% a los 71 meses en comparación con el 34,49 a los 61 meses. En el grupo tratado con cirugía como único tratamiento existen diferencias estadísticamente significativas en la SG (p = 0,03), SLE (p = 0,025) y en la supervivencia libre de recurrencia local (p = 0,026). El estado general sólo influye en la supervivencia libre de recurrencia local, con una p = 0,05, que en el PS de 0 es del 52,86% a los 69 meses, con PS de 1 es del 54,75% a los 71 meses y con PS de 2 es del 28,57% a los 61 meses. En el estadio tumoral, como era de esperar, la SG disminuye conforme aumenta el estadio y presenta una disminución significativa cuando se estudia todos los pacientes con una p = 0,0024 y en el grupo de cirugía con una p = 0,01. La SLE también tiene una disminución significativa, con una p = 0,018, y en el grupo de radioterapia es casi significativa, con una p = 0,09. La supervivencia libre de recurrencia local también tiene una disminución estadísticamente significativa, con un p = 0,032, pero esta disminución no es significativa en ambos grupos de tratamiento. El tamaño tumoral también influye en la supervivencia ya que esta es mayor en tumores más pequeños. En el grupo tratado con cirugía la diferencia es estadísticamente significativa en la SG, con una p = 0,031, en la SLE, con una p = 0,017, y en la supervivencia libre de recurrencia local, con una p = 0,019. En el grupo de radioterapia preoperatoria sólo la diferencia es significativa en la supervivencia libre de recurrencia local, con una p = 0,00009. El número de ganglios es un importante factor pronóstico, ya que los pacientes con más de 4 ganglios afectos tienen una peor supervivencia y los que no tienen ganglios afectos la supervivencia es mayor. Esta disminución de la supervivencia cuando aumenta el número ganglios es estadísticamente significativa en la SG en el grupo tratado con radioterapia, con una p = 0,0026, y en el grupo de cirugía, con una p = 0,006. La SLE tiene una significación estadística en el grupo de radioterapia, con una p = 0,014 y casi significativa en el grupo de cirugía, con una p = 0,089. La supervivencia libre de recurrencia es estadísticamente significativa en el grupo tratado con radioterapia, con una p = 0,017. Respecto a la circunferencia afectada por el tumor hemos visto que la supervivencia libre de recurrencia local tiene significación estadística en el grupo de la radioterapia, con una p = 0,032, es del 95,83% a los 66 meses, 100% a los 63 meses, 68,57% a los 52 meses y del 66,67% a los 62 meses en los grupos con una afectación de un 1/4, 2/4, ¾ y 4/4 respectivamente. También la diferencia es casi estadísticamente significativa, en la SG, en el grupo de cirugía, con una p = 0,0917. El CEA preoperatorio aumenta la supervivencia cuando es menor de 3 ng/ml, pero tiene solo significación estadística en la SG del grupo global, con una p = 0,03 y en la SG en el grupo de cirugía, con una p = 0,03. Respecto a la distancia al ano, se ha visto que la SG en el grupo de cirugía es del 22,03% a los 71 meses cuando el tumor está a menos de 5 cm. del ano y del 51,13% a los 68 meses cuando está a más de 5 cm., con una diferencia casi estadísticamente significativa, p = 0,0719. El tipo de lesión también influye en la supervivencia, lesiones exofíticas tiene mejores supervivencia. En el grupo de los pacientes tratados con radioterapia preoperatoria, la supervivencia libre de recurrencia local tiene casi significación estadística, con una p = 0,06, es del 100% a los 66 meses en las lesiones exofíticas y del 65,94% a los 63 meses en las infiltrantes. El tipo de cirugía realizada también influye en la supervivencia, hemos visto que de los tres tipos más frecuentes la RA es la que tiene mejor supervivencia siendo esta significativa en la SG, con una p = 0,04. En el grupo tratado con cirugía, la SLE, con una p = 0,03 y la supervivencia libre de recurrencia local, con una p = 0,01, tienen significación estadística, mientras que la SG es casi estadísticamente significativa, con una p = 0,089. En la regresión de Cox las variables que más inciden son el número de ganglios, distancia al ano, número de síntomas, sexo, circunferencia afectada, estadios y tamaño tumoral. La radioterapia incide como primera variable en la SLE u en la supervivencia libre de recurrencia local. Los carcinomas de recto son tumores susceptibles de tratamiento quirúrgico primario con fines curativos. Pese a la elevada tasa de resecabilidad y los grandes avances en el tratamiento, la mitad de todos los pacientes con este carcinoma fallecen por enfermedad metastásica. La mortalidad ajustada por edad para el carcinoma colorrectal ha permanecido estacionaría desde 1950. Los datos concurrentes a los 5 años para el carcinoma de recto son del 50%. En la actualidad, las enfermedades malignas colorrectales constituyen el 12% de muerte de cáncer y presenta el segundo tumor visceral más común tanto para hombres como para mujeres. La radioterapia preoperatoria, como componente terapéutico, ha sido explorada en múltiples localizaciones tumorales en las dos últimas décadas. Inicialmente se pretendía hacer operables lesiones que no lo eran. Más tarde se investigó l aumento de resecabilidad en lesiones de estadios más precoces, pero marginablemente operables con criterios de radicabilidad. Por último, se han diseñado estudios que pretenden asegurar una tasa elevada de resecciones radicales y disminuir la implantabilidad de células meoplásicas que han podido liberarse de la masa tumoral primitiva durante la manipulación quirúrgica. El efecto antineoplásico de la radioterapia preoperatoria se puede objetivar por los cambios de la lesión neoplásica preirradiación y postoperatorio, identificables por métodos de diagnóstico por la imagen y/o estudio anatomopatológico. Se ha acuñado el concepto “descenso de estadificación” para poder relacionar resultados con intensidad de irradiación y radiosensibilidad. El tratamiento con radioterapia preoperatoria en el carcinoma de recto-sigma se ha visto que mejora el control local de la enfermedad y pueden mejorar la supervivencia sin aumentar las complicaciones de la cirugía. Entre las ventajas potenciales de la radioterapia preoperatoria cabe destacar la esterilización de la enfermedad microscópica que permitiría una cirugía satisfactoria y evitar la diseminación operatoria; la conversión de enfermos inoperables en operables; la inclusión de un volumen intestinal menor en el volumen diana de irradiación en comparación con la radioterapia postoperatoria, y la mejor respuesta a la irradiación de los tejidos oxigenados en comparación con lo pobremente oxigenados por alteraciones quirúrgicas de la vascularización. Entre sus desventajas señalamos la modificación potencial de la histopatología y del diagnóstico de extensión que dificulta la comparación de las series y el tratamiento innecesario de los estadios precoces o de aquellos con diseminación metastásica. En el Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Virgen del Rocío hemos tratado una serie de pacientes desde 1990 con radioterapia preoperatoria con una dosis de 44 Gy seguida de cirugía a las 3-4 semanas, por lo que se pensó, que dada las escasas referencias bibliográficas existentes con esta mimas pauta de tratamiento, sería interesante comparar los resultados obtenidos con el tratamiento quirúrgico. El objetivo fundamental del presente trabajo es establecer el papel de la radioterapia preoperatoria en el tratamiento del carcinoma colorrectal realizando el siguiente estudio: - Evaluación de los resultados globales. - Análisis del impacto de los factores pronósticos, dependientes de los pacientes tratados y del tumor sobre la supervivencia global, libre de enfermedad y libre de recurrencia local (Kaplen-Meier). - Análisis del impacto de los factores pronósticos, dependientes de los pacientes tratados y del tumor sobre la supervivencia global, libre de enfermedad y libre de recurrencia local mediante análisis multivariante (regresión de Cox). - Análisis de la supervivencia global, libre de enfermedad y libre de recurrencia local en todos los pacientes y en relación con el tratamiento realizado por el método de Kaplan-Meier. - Evaluación de la influencia de la radioterapia preoperatoria en las complicaciones producidas. - Evaluación de la variación del estadio postquirúrgico en el grupo de pacientes tratados con radioterapia preoperatoria.