Efectos de la inhibición del antiportador sodio/hidrogenión sobre el equilibrio ácido-base e hidro-electrolítico durante el ejercicio físico

Abstract

El principal objetivo del presente trabajo fue estudiar –in vivo- los cambios inducidos por la inhibición del antiportador Na+/H+ en la respuesta fisiológica ante el esfuerzo físico y extenuante en el ser humano. Dado que existe un gran número de experimentos in vitro que demuestran la ubicuidad del antiportador Na+/H+, su importante papel como regulador del pH intracelular y la posibilidad de bloqueo del mismo con dosis altas de amiloride, y teniendo en cuenta la experiencia clínica existente en el uso de amiloride en seres humanos, se consideró de extraordinario interés, la realización de un estudio que aunara la administración de este fármaco a dosis superiores a las habituales en la práctica clínica, con la situación fisiológica que se presenta durante la realización de ejercicios de alta intensidad, ya que podría permitir ahondar en el conocimiento del papel desarrollado por dicho antiportador como mecanismo de regulación ácido-base e hidro-electrolítico; así como, sus posibles implicaciones en los mecanismos de aporte metabólico y de intercambio gaseoso a diferentes niveles. Además, al realizarse el estudio in vivo en el ser humano se optó por un abordaje sistémico, con la intención de tratar con una visión integradora los conocimientos obtenidos in vitro y en la medida de lo posible redireccionar una serie de líneas de experimentación futuras. Objetivos Específicos: 1. Estudiar los efectos del uso de dosis crecientes de amiloride, en sujetos en situación de reposo, sobre algunas variables fisiológicas renales y sanguíneas, a fin de caracterizar el curso temporal de algunas de sus acciones fisiológicas. 2. Controlar y detectar la aparición de cualquier síntoma o signo que indicara la existencia de una situación de riesgo importante para la salud de los sujetos experimentales, derivada de las condiciones experimentales planteadas: uso de dosis crecientes de amiloride durante la realización de pruebas progresivas máximas o durante brotes de ejercicio de alta intensidad. 3. Estudiar los cambios inducidos en el equilibrio ácido-base e hidro-electrolítico a nivel sistémico por la inhibición del antiportador Na+/H+, caracterizando la cinética y la magnitud de los cambios en las presiones parciales de los gases, pH y concentraciones plasmáticas de iones a lo largo de las distintas pruebas de esfuerzo. 4. Caracterizar los cambios en la estrategia metabólica y de intercambio gaseoso a nivel respiratorio, por medio del análisis respiración a respiración durante las pruebas máximas progresivas como en los brotes de ejercicio de alta intensidad. 5. Caracterizar los cambios en la estrategia metabólica y de intercambio gaseoso, así como en la respuesta cardiovascular del territorio muscular activo, por medio del estudio del flujo sanguíneo periférico, las presiones parciales de los gases y del consumo o la producción de los mismos en dicho territorio. CONCLUSIONES: 1. En el presente estudio, se ha demostrado que el antiportador Na+/H+, que se considera un mecanismo básico de regulación del equilibrio ácido-base y del balance hidro-electrolítico a nivel celular, juega un importante papel en el control de la homeostasis del medio interno del ser humano, especialmente durante la realización de ejercicio físico intenso. 2. Para inhibir el antiportador Na+/H+ en el ser humano in vivo se usó el clorhidrato de amiloride, en dosis de 0.29-0.86 mg/Kg de peso, administrado por vía oral y a corto plazo. El uso de dichas dosis, en las condiciones experimentales descritas, no conllevó en ningún caso la aparición de efectos secundarios adversos. 3. En reposo, se dieron importantes cambios en las variables fisiológicas controladas a nivel renal, con incrementos en la excreción de sodio y bicarbonato, y un considerable ahorro de potasio e hidrogeniones; si bien, estos cambios fueron completamente compensados a nivel sistémico, prácticamente en todos los casos. Las modificaciones inducidas a nivel renal y la drástica reducción del transporte tubular neto de hidrogeniones, ponen de manifiesto la inhibición del antiportador Na+/H+ en las células tubulares renales. 4. Durante la realización de ejercicio físico intenso, con la inhibición del antiportador Na+/H+ se evidenciaron cambios notables en el equilibrio ácido-base y en el balance hidro-electrolítico, que conllevaron importantes modificaciones en la respuesta fisiológica habitual al esfuerzo físico, destacando los cambios en el tiempo de duración de las pruebas de esfuerzo y en el intercambio gaseoso. 5. Bajo las condiciones fisiológicas observadas durante el ejercicio a nivel venoso, caracterizadas por un pH cercano a 7.1, una pO2 de 35 mm Hg, una pCO2 entre 80 – 90 mm Hg y una [Lact-] de 15 mmol•l1 en plasma, la inhibición del antiportador Na+/H+ en la membrana plasmática del eritrocito se hizo evidente y propició una potenciación del efecto Bohr, con un importante desplazamiento hacia la derecha de la curva de saturación parcial de la hemoglobina por el oxígeno, en los puntos inferiores de dicha curva; lo que conllevó un incremento del coeficiente de capacitancia de la sangre para el oxígeno. Estos cambios, asociados a los mayores niveles de pO2 a nivel periférico, indujeron reajustes en la dinámica cardio-circulatoria y en la respuesta metabólica, que podrían haber facilitado el incremento en la duración de las pruebas de esfuerzo. 6. Por el contrario, la inhibición del antiportador Na+/H+ en la membrana plasmática del eritrocito, no parece haber afectado la dinámica de funcionamiento del tampón carbónico-bicarbonato, como demuestra la preservación de la velocidad de reciclado CO2 HCO_3^- y las similares diferencias arterio-venosas en las [Cl-]. 7. Durante la realización de ejercicio físico intenso, comparando los datos en situación de inhibición del antiportador Na+/H+ frente a los de la situación control, se ve que existieron similares pérdidas de K+ desde el territorio muscular activo, así como similares niveles de [K+] a nivel venoso, mientras que se presentó un notable incremento en la [K+] a nivel arterial, lo que concuerda con una disminución del “volumen de distribución efectivo” para el K+. En nuestros experimentos, hemos comprobado la reducción de la recaptación de K+ en la musculatura activa tras la inhibición del antiportador Na+/H+; siendo previsible que esto mismo ocurra en los territorios inactivos, lo que unido a posibles modificaciones en la distribución sistémica del gasto cardiaco, con un incremento del flujo sanguíneo hacia a los tejidos activos, explicaría la disminución de dicho volumen de distribución. Por tanto, la inhibición del antiportador Na+/H+ afectó la dinámica habitual de eliminación-recaptación de K+ en el territorio activo, así como entre los territorios activos e inactivos. 8. El “volumen de distribución efectivo” del lactato también parece reducido tras la inhibición del antiportador Na+/H+, ya que se observa una menor diferencia arterio-venosa en las [Lact-] en plasma, debido al mayor acúmulo del lactato a nivel arterial, secundario a la reducida recaptación del mismo. Esta situación se asoció a un notable incremento del atrapamiento de Lact- en el interior de los eritrocitos, que en éstas circunstancias, parece haberse convertido en un sumidero, hacia donde fue enviado parte del lactato plasmático eliminado desde la musculatura activa. 9. Se dieron diferencias notables en el equilibrio ácido-base tras la inhibición del antiportador Na+/H+, entre las que cabe destacar, la presencia de una acidosis plasmática claramente instaurada durante la realización del ejercicio, ya que, a la acidosis metabólica láctica propia del ejercicio y que en los sujetos controles era compensada con la actuación del aparato respiratorio, se asocia entre otros cambios, una pérdida de bases a nivel renal que descompensan la situación anterior, sin que se observara una mayor compensación a nivel respiratorio. Durante la fase de recuperación, la acidosis plasmática se acentuó en los sujetos que ingirieron amiloride y apareció en los sujetos controles. Precisamente, en la fase de recuperación la compensación a nivel respiratorio es menor importante, luego el incremento o la aparición de la acidosis plasmática pone de manifiesto que los demás mecanismos que se encargan de retirar la carga ácida, principalmente ligad al lactato, no son tan rápidos y potentes como el aparato respiratorio, además de haber sido enlentecidos con la inhibición del antiportador Na+/H+. 10. El estudio de la SID y la aplicación del análisis cuantitativo del equilibrio ácido-base por medio del algoritmo de Stewart, puso de manifiesto la importancia de las variables independientes en la determinación de la [H+] en plasma. La pCO2 a nivel venoso durante el ejercicio es la variable independiente cuantitativamente más importante, pero en el esto de territorios y circunstancias pasar a serlo la SID y la PTOT. La inhibición del antiportador Na+/H+, indujo cambios en la precisión de las estimaciones de la [H+]. 11. Si bien los cambios en las [Na+] en plasma, pueden ser explicadas por los cambios en el volumen plasmático en los territorios inactivos, no sucede los mismo con las [Cl-]. Por el contrario, los cambios en las concentraciones iónicas vistas en el territorio activo no siguen los cambios en el volumen plasmático, lo que indican la presencia de mecanismos, como el que proporciona el intercambio HCO_3^-/Cl-, que pueden alterar dichas concentraciones.